薬学部 公衆衛生学教室
Department of Environmental Hygiene
教授：
井上 義雄
講師：
菅野 裕一朗
中濱 隆之
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■ 概要
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食品、飲料水、大気を通じて人体に進入してくる様々な有害物質による健康障害を防止して、健康の維持・増進を目的として以下の研究を行っている。
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1．細胞内レセプターの機能に関する研究
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ダイオキシンは強力な有害物質として知られているが，その毒性発現は芳香族炭化水素受容体（AhR）により媒介されることが 明らかになっている。AhR リプレッサー（AhRR）はAhR の標的遺伝子の1 つであり，その名が示すように，マウス細胞でAhR によるCYP1A1 誘導の抑制因子として見出された。そのメカニズムは（i）AhR とのArnt の奪い合い，（ii）AhR/Arnt とAhRR/Arnt 両ヘテロダイマーのXRE 配列への結合の拮抗に基づくことが明らかにされている。このようなAhRR によるAhR 抑制は両者のタンパク質構造の違いによるものである。すなわち，AhRR とAhR はDNA への結合，Arnt とのヘテロダイマー形成に必要なbHLH ドメインとPAS-A 領域を共有するが，AhRR にはリガンド結合能や細胞質局在に必要なHSP90 との結合に関わるPAS-B 領域と，転写活性化に必要なコアクチベーターの結合部位であるQ-rich 領域が欠けている。現在，AhRR は無脊椎動物では線虫とショウジョウバエ，脊椎動物ではサカナ，トリ，ヒト，ラットなどで発見されているが，その機能についてほとんど知られていない。
当研究室では，AhRR とエストロゲンレセプター（ER）のクロストークを明らかにしてきた。エストロゲンは標的遺伝子プロモーター上の応答配列（ERE）に結合して転写を活性化するが，AhRR はER に直接結合してこれを抑制することを見出した。これによりAhRR はAhR に対する負のフィードバックコントロールだけでなくホルモン応答にも関与していることが示唆された。
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2．核内レセプターの活性調節機構に関する研究
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核内レセプターはホルモン作用を媒介するなど，生体内の恒常性維持に欠かせない。一方，CAR やPXR は生体異物を認識し，代謝酵素や輸送タンパク質の発現誘導を行なう異物センサーとしても重要である。核内レセプターの転写調節機構の一端は核-細胞質間シャトリングによることが知られている。現在CAR を対象にヒトとラットの種差も含めて，核移行シグナル（NLS）と核外輸送シグナル（NES）の解析を行っている。これまでに，CAR は核-細胞質間においてシャトリングしていること，またそのシャトリングシグナル（NLS，NES）には種差が存在することを明らかにしている。
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3．ヒト乳がん細胞MCF-7 におけるAhR-ER クロストーク
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現在用いられている乳がん治療剤タモキシフェンは，乳がん細胞では抗エストロゲン作用を示すが，子宮ではエストロゲン作用を示し，子宮体がんのリスク因子とされている。ER を含む核内レセプターには転写活性化能を担う領域はN，C 両端に1 つずつ存在し，それぞれAF-1，AF-2 と呼ばれている。AhR はER のAF-1 へ結合し，ER 応答性遺伝子発現を修飾することが知られている。このER-AhR クロストークをベースとして，より副作用の少ない乳がん治療薬の開発を目標に，天然物等のスクリーニングを行っている。
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■ Keywords
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核内レセプター, 異物センサー, 転写調節因子, 核移行シグナル, 核外輸送シグナル, シャトルタンパク質
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■ 教授・准教授・講師の公的役職
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1.
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井上義雄
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：厚生労働省 薬剤師試験委員, 社団法人 私立薬科大学協会 理事, 財団法人 大学基準協会 大学評価分科会委員
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2.
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中濱隆之
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：東邦大学付属東邦中・高等学校・学校薬剤師
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■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
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1.
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井上義雄
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：(社)日本薬学会・環境衛生部会常任世話人，試験法委員長，衛生試験法・註解2010編集幹事／(社)日本トキシコロジー学会・評議員
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2.
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菅野裕一朗
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：(社)日本薬学会・ファルマシア委員会・トピックス小委員
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■ 当該年度研究業績数一覧表
| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
| 和文 | 英文 |
和文 | 英文 |
国内 | 国際 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 |
演
者 | 共
演 | 演
者 | 共
演 |
演
者 | 共
演 |
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井上 義雄
教授
薬学博士
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| 1 | | 6 |
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中濱 隆之
講師
博士（薬学）
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2
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菅野 裕一朗
講師
博士（薬学）
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1 | | 4 | |
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| 計 |
1 | ／ | 4 | ／ |
0 | ／ | 0 | ／ |
0 | ／ |
2
(0) | ／ |
0
(0) | ／ |
0
(0) | ／ |
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| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
和
文 | 英
文 |
和
文 | 英
文 |
国
内 | 国
際 |
筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 |
演
者 | 演
者
| 演
者 |
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井上 義雄
教授
薬学博士
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中濱 隆之
講師
博士（薬学）
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2
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菅野 裕一朗
講師
博士（薬学）
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1 | 4 |
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| 計 |
1 | 4 |
0 | 0 |
0 |
2
(0) |
0
(0) |
0
(0) |
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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■ 刊行論文
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原著
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1.
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Kanno Y＊† , Miyazaki Y, Inouye Y†：
The nuclear import of the constitutive androstane receptor by importin/Ran-GTP systems.
Biochimica et Biophysica Acta
1803
(8)
：968-974
, 2010
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2.
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Kanno Y＊† , Hikosaka R, Zhang SY, Inoue Y, Nakahama T† , Kato K† , Yamaguchi A, Tominaga N, Kohra S, Arizono K, Inouye Y†：
(17α,20E)-17,20-[(1-methoxyethylidene)bis(oxy)]-3-oxo-19-norpregna-4,20-diene-21-carboxylic acid methyl ester (YK11) is a partial agonist of the androgen receptor.
Biological & Pharmaceutical Bulletin
34
(2)
：318
-323
, 2011
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3.
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Ishibashi Y, Takayama G, Inouye Y†, Taniguchi A.：
Carbocisteine normalizes the viscous property of mucus through regulation of fucosylated and sialylated sugar chain on airway mucins.
European Journal of Pharmacology
641
(2-3)
：226-228
, 2010
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4.
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Nakamoto M, Ishigouoka H, Sato K, Yamauchi T, Tonogi M, Yamane G, Tanaka Y, Ichiba H†, Fukushima T† , Inouye Y†：
Feasibility of bioavailability testing by simultaneous determination of serum concentrations of tegafur and 5-fluorour acil after TS-1 oral or tube administration for chemotherapy in oral cancer patients.
Journal of Health Science
56
(6)
：684
-689
, 2010
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5.
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Kanno Y＊† , Inoue Y, Inouye Y†：
5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-ribofuranoside (AICAR) prevents nuclear translocation of constitutive androstane receptor by AMP-activated protein kinase (AMPK) independent manner.
The Journal of Toxicological Sciences
35
(4)
：571
-576
, 2010
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6.
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Kanno Y＊† , Inouye Y†：
A consecutive three alanine residue insertion mutant of human CAR: a novel CAR ligand screening system in HepG2 cells.
The Journal of Toxicological Sciences
35
：515
-525
, 2010
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総説及び解説
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1.
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Kanno Y＊† , Inouye Y†：
The mechanism for subcellular localization of nuclear receptor CAR.
YAKUGAKU ZASSHI
131
(3)
：359
-365
, 2011
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■ 著書
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1.
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公益社団法人 日本薬学会 編：
必携・衛生試験法
1-176.
金原出版株式会社,
東京、日本,
2011
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2.
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日本薬学会衛生試験法委員会：
必携・衛生試験法.
新簡明衛生公衆衛生－改訂６版－
276.
金原出版株式会社,
東京都,
2011
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■ 学会発表
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国内学会
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1.
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◎石橋 祐二, 井上 義雄, 谷口 彰良：
気道炎症の発症・増悪に関与する粘液中糖鎖の役割とその発現調節機構.
日本薬学会第131年会,
静岡,
2011/03
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2.
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◎井上 佳美、菅野 裕一朗、井上 義雄：
核内受容体ＣＡＲの splice variant 2 の機能解明.
日本薬学会第131年会,
静岡,
2011/03
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3.
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◎菅野 裕一朗、田沼 信明、井上 佳美、井上 義雄：
エトモキシルによるCytochrome P450発現誘導抑制機構.
日本薬学会第131年会,
静岡,
2011/03
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4.
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◎中濱 隆之、石出 未来、山田 舞、菅野 裕一朗、井上 義雄：
乳がん細胞におけるフラボノイド類の増殖抑制作用について.
日本薬学会第131年会,
静岡,
2011/03
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5.
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◎趙 帥、菅野 裕一朗、中山 桃香、牧村 南、井上 義雄：
AhRによる乳癌細胞増殖抑制機構.
日本薬学会第131年会,
静岡,
2011/03
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6.
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◎井上 佳美、菅野 裕一朗、井上 義雄：
核内受容体CARのsplice variantの機能解明.
第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会,
神戸,
2010/12
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7.
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◎菅野 裕一朗，趙 帥，中山 桃香，牧村 南，井上 義雄：
AhRによる乳癌細胞増殖抑制機構.
第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会,
神戸,
2010/12
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8.
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◎井上 佳美、菅野 裕一朗、井上 義雄：
核内受容体CARのsplice variantの機能解明.
フォーラム2010 衛生薬学・環境トキシコロジー,
東京,
2010/09
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9.
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◎菅野 裕一朗、宮崎 友佳里、井上 義雄：
Importin/Ran-GTPシステムによる核内受容体CARの核移行機構.
フォーラム2010 衛生薬学・環境トキシコロジー,
東京,
2010/09
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10.
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◎中濱 隆之, 菅野 裕一朗, 彦坂 律子, 張 淑芸, 加藤 恵介, 山口 明美, 富永 伸明, 高良 真也, 有薗 幸司, 井上 義雄：
合成ステロイド化合物によるアンドロゲン受容体の活性調節機構.
フォーラム2010 衛生薬学・環境トキシコロジー,
東京,
2010/09
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11.
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◎趙 帥、菅野 裕一朗、中山 桃香、牧村 南、井上 義雄：
ＡｈＲによる癌幹細胞増殖抑制機構.
フォーラム2010／衛生薬学・環境トキシコロジー,
東京,
2010/09
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