教員情報 | 東邦大学

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薬学部　公衆衛生学教室
Department of Environmental Hygiene

教授：
　　井上　義雄
講師：
　　中濱　隆之
　　菅野　裕一朗

■ 概要

食品、飲料水、大気を通じて人体に進入してくる様々な有害物質による健康障害を防止して、健康の維持・増進を目的として以下の研究を行っている。

1．細胞内レセプターの機能に関する研究

ダイオキシンは強力な有害物質として知られているが，その毒性発現は芳香族炭化水素受容体（AhR）により媒介されることが明らかになっている。AhR リプレッサー（AhRR）はAhR の標的遺伝子の1 つであり，その名が示すように，マウス細胞でAhR によるCYP1A1 誘導の抑制因子として見出された。そのメカニズムは（i）AhR とのArnt の奪い合い，（ii）AhR/Arnt とAhRR/Arnt 両ヘテロダイマーのXRE 配列への結合の拮抗に基づくことが明らかにされている。このようなAhRR によるAhR 抑制は両者のタンパク質構造の違いによるものである。すなわち，AhRR とAhR はDNA への結合，Arnt とのヘテロダイマー形成に必要なbHLH ドメインとPAS-A 領域を共有するが，AhRR にはリガンド結合能や細胞質局在に必要なHSP90 との結合に関わるPAS-B 領域と，転写活性化に必要なコアクチベーターの結合部位であるQ-rich 領域が欠けている。現在，AhRR は無脊椎動物では線虫とショウジョウバエ，脊椎動物ではサカナ，トリ，ヒト，ラットなどで発見されているが，その機能についてほとんど知られていない。
　当研究室では，AhRR とエストロゲンレセプター（ER）のクロストークを明らかにしてきた。エストロゲンは標的遺伝子プロモーター上の応答配列（ERE）に結合して転写を活性化するが，AhRR はER に直接結合してこれを抑制することを見出した。これによりAhRR はAhR に対する負のフィードバックコントロールだけでなくホルモン応答にも関与していることが示唆された。

2．核内レセプターの活性調節機構に関する研究

核内レセプターはホルモン作用を媒介するなど，生体内の恒常性維持に欠かせない。一方，CAR やPXR は生体異物を認識し，代謝酵素や輸送タンパク質の発現誘導を行なう異物センサーとしても重要である。核内レセプターの転写調節機構の一端は核-細胞質間シャトリングによることが知られている。現在CAR を対象にヒトとラットの種差も含めて，核移行シグナル（NLS）と核外輸送シグナル（NES）の解析を行っている。これまでに，CAR は核-細胞質間においてシャトリングしていること，またそのシャトリングシグナル（NLS，NES）には種差が存在することを明らかにしている。

3．ヒト乳がん細胞MCF-7 におけるAhR-ER クロストーク

現在用いられている乳がん治療剤タモキシフェンは，乳がん細胞では抗エストロゲン作用を示すが，子宮ではエストロゲン作用を示し，子宮体がんのリスク因子とされている。ER を含む核内レセプターには転写活性化能を担う領域はN，C 両端に1 つずつ存在し，それぞれAF-1，AF-2 と呼ばれている。AhR はER のAF-1 へ結合し，ER 応答性遺伝子発現を修飾することが知られている。このER-AhR クロストークをベースとして，より副作用の少ない乳がん治療薬の開発を目標に，天然物等のスクリーニングを行っている。

■ Keywords

核内レセプター, 異物センサー, 転写調節因子, 核移行シグナル, 核外輸送シグナル, シャトルタンパク質

■ 当該年度の研究費受入状況

1.	私立大学学術研究高度化推進事業オープンリサーチセンター整備事業研究課題：細胞機能制御システムの破綻による老化関連疾患発症の分子機構と予防・治療に関する研究 (研究分担者：井上義雄，中浜隆之，菅野裕一朗（研究代表者：松本宏治郎）) 研究補助金：3000000円 (分担)
2.	平成21年度大学院整備重点化経費　研究科特別経費（研究科分）研究課題：環境変化に対する細胞応答にかかわる細胞内分子の機能の解析 (研究分担者：井上義雄、中浜隆之（研究代表者：加藤文男）) 研究補助金：1500000円 (分担)
3.	平成21年度文部科学省科学研究費補助金・若手研究（B） (研究課題番号：20790114) 研究課題：生体内異物応答レセプターCAR活性化機構の解明とインビトロ評価系の確立 (研究代表者：菅野裕一朗) 研究補助金：1300000円 (代表)

■ 教授・准教授・講師の公的役職

1.	井上義雄	：厚生労働省　薬剤師試験委員, 社団法人　私立薬科大学協会　理事, 財団法人　大学基準協会　大学評価分科会委員
2.	中濱隆之	：東邦大学付属東邦中・高等学校・学校薬剤師

■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員

1.	井上義雄	：(社)日本薬学会・環境衛生部会常任世話人，試験法委員長，衛生試験法・註解2010編集幹事／(社)日本トキシコロジー学会・評議員
2.	菅野裕一朗	：(社)日本薬学会・ファルマシア委員会・トピックス小委員

■ 当該年度研究業績数一覧表

研究者名

刊行論文

著書

その他

学会発表

その他
発表

和文

英文

和文

英文

国内

国際

筆
頭

共
著

筆
頭

共
著

筆
頭

共
著

筆
頭

共
著

筆
頭

共
著

演
者

共
演

演
者

共
演

演
者

共
演

井上　義雄教授

薬学博士

11
(1)

中濱　隆之講師

博士（薬学）

菅野　裕一朗講師

博士（薬学）

2
(1)

計

／

4
(1)

／

1
(0)

／

1
(0)

／

研究者名	刊行論文		著書		その他	学会発表		その他発表
	和文	英文	和文	英文	その他	国内	国際	その他発表
	筆頭	筆頭	筆頭	筆頭	筆頭	演者	演者	演者
井上　義雄教授薬学博士	1
中濱　隆之講師博士（薬学）						2
菅野　裕一朗講師博士（薬学）		1				2 (1)	1	1
計	1	1	0	0	0	4 (1)	1 (0)	1 (0)

( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会

■ 刊行論文

原著
1.	中本未央, 佐藤一道, 山内智博, 森崎重規, 外木守雄, 山根源之, 田中陽一, 一場秀章, 井上義雄：口腔がん化学療法におけるS-1服用時のtegafur, 5-fluorouracil血中濃度に関する検討（経口法と簡易懸濁法）. 歯科学報 109 (6) ：585-593 , 2009
2.	Yamaguchi A, Ishibashi H, Kohra S, Arizono K, Kato K^†, Nakahama T^†, Kanno Y^†, Inouye Y^†, Tominaga N.： Expression analysis of estrogen-responsive genes vitellogenin 1 and 2 in liver of male medaka (Oryzias latipes) exposed to selective ligands of estrogen receptor subtypes. Journal of Health Science 55 (6) ：930-938 , 2009
3.	Kanno Y^†^＊, Miyama Y^†, Ando M^†, Inouye Y^†： Dependence on the microtubule network and 90-kDa heat shock protein of phenobarbital-induced nuclear translocation of the rat constitutive androstane receptor. Molecular Pharmacology 77 (2) ：311-316 , 2010
4.	K. Kato^＊^†, T. Mochida, H. Takayama, M. Kimura, H. Moriyama, A.^† Takeshita, Y. Kanno, Y. Inouye, H. Akita^＊^†： Palladium (II) Catalyzed Carbonylative Dimerization of Allenyl Ketones : Efficient Synthesis of Difuranylketones. Tetrahedron Letters 50 (33) ：4744-4746 , 2009
その他
1.	井上　義雄^†：東邦大学における生涯学習認定制度の生い立ちと概要. Global Pharmacists 6 (1) ：7-9 , 2010

■ 著書

日本薬学会　環境・衛生部会　衛生試験法委員会　別府正敏、井手速雄、小椋康光、手塚雅勝、三好伸一、渡辺一仁、手島玲子、岡尚男、岡野登志夫、永山敏廣、安田和男、蜂須賀暁子、河村葉子、大野浩之、五十嵐良明、鈴木俊也、西村哲治、小川俊次郎、上野仁：衛生試験法・註解2010 1-1156. ㈱金原出版, 東京、日本, 2010

丸井英二, 井上義雄他：新簡明　衛生・公衆衛生 1-263. ㈱南山堂, 東京、日本, 2010

■ 学会発表

国内学会
1.	◎井上　佳美, 菅野　裕一朗^†, 井上　義雄^†： 5-Aminoimidazole-4-Carboxamide-1-β-Ribofuranoside (AICAR)はフェノバルビタールによるCARの活性化を阻害する. 日本薬学会第130年会, 岡山, 2010/03
2.	◎菅野　裕一朗^†, 井上　義雄^†：異物応答に関与する核内受容体CAR の局在調節機構. 日本薬学会第130年会, 岡山, 2010/03
3.	◎中本　未央^†，石郷岡　均，佐藤　一道，山内　智博，山根　源之，一場　秀章^†，福島　健^†，井上　義雄^†：口腔がん患者における血清中tegafur、5-fluorouracil 同時測定. 日本薬学会第130年会, 岡山, 2010/03
4.	◎彦坂　律子, 張　淑芸, 菅野　裕一朗^†, 加藤　恵介^†, 秋田　弘幸^†, 井上　義雄^†：新規合成ステロイド化合物のアンドロゲン受容体への影響. 日本薬学会第130年会, 岡山, 2010/03
5.	◎井上　佳美，菅野　裕一朗^†，井上　義雄^†： AMP-activated protein kinase による核内レセプターCARの活性調節機構. フォーラム2009　衛生薬学・環境トキシコロジー, 宜野湾, 2009/11
6.	◎山口　明美, 石橋　弘志, 高良　真也, 有薗　幸司, 加藤　恵介^†, 中浜　隆之^†, 菅野　裕一朗^†, 井上　義雄^†, 富永　伸明： ERα/ERβ選択性リガンドを用いたメダカvtg1/2 の発現誘導解析. フォーラム2009　衛生薬学・環境トキシコロジー, 宜野湾, 2009/11
7.	◎菅野　裕一郎^†，深山　靖夫，井上　義雄^†： PBによる核内受容体CARの核移行における微小管とHsp90の役割. フォーラム2009　衛生薬学・環境トキシコロジー, 宜野湾, 2009/11
8.	◎中濱　隆之^†，菅野　裕一朗^†，内藤　奨，彦坂　律子，井上　義雄^†：乳がん細胞におけるフラボノイド類の増殖抑制作用について. フォーラム2009　衛生薬学・環境トキシコロジー, 宜野湾, 2009/11
9.	◎彦坂　律子, 張　淑芸, 菅野　裕一朗^†, 加藤　恵介^†, 秋田　弘幸^†, 井上　義雄^†：新規合成ステロイド化合物による，アンドロゲン受容体への影響. フォーラム2009　衛生薬学・環境トキシコロジー, 宜野湾, 2009/11
10.	◎木村　全宏, 菅野　裕一朗^†, 井上　義雄^†：ラット肝由来細胞株におけるCYPの発現誘導. フォーラム2009　衛生薬学・環境トキシコロジー, 宜野湾, 2009/11
国際学会
1.	◎Kanno Y^†, Zhang S-Y, Takane Y, Inouye Y^†： Suppressive effect of aryl hydrocarbon receptor repressor on transcriptional activity of estrogen receptor alpha. 21st IUBMB and 12th FAOBMB International Congress of Biochemistry and Molecular Biology, Shanhai, China, 2009/08
その他
1.	◎Kanno Y^†, Zhang S-Y, Takane Y, Inouye Y^†： Suppressive effect of ary hydrocarbon receptor repressor on transcriptional activity of estrogen receptor alpha (2). 6th Joint Seminor on Biomedical Sciences among Prince of Songkla University, Chiang Mai University, Kumming Medical University and Toho University, Tokyo, Japan, 2009/10

^＊：Corresponding Author
^†：本学研究者