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 薬学部 薬理学教室
 Department of Chemical Pharmacology

教授:
  田中 芳夫
講師:
  茅野 大介
助教:
  小原 圭将
■ 概要
1. 薬物受容体に関する研究
薬物受容体を介した反応を詳細に検討することにより,1)薬物受容体機構の解明,および,2)薬物受容体を標的とした治療薬の創薬を指向した基礎研究を行っている。対象とする受容体は,アドレナリン受容体,アセチルコリン受容体,セロトニン受容体,ヒスタミン受容体,オピオイド受容体等々である。現在は主として,アドレナリン受容体(α-,β-アドレナリン受容体)機構に主眼を置いている。
1)β-アドレナリン受容体について
 β-受容体には,β1,β2サブタイプに加え,β3サブタイプの存在が知られている。β3サブタイプは,古典的β-受容体拮抗薬であるプロプラノロールに感受性を示さない性質を持ち,当初,脂肪組織で発見された。当教室では,モルモット消化管平滑筋(盲腸紐,胃底平滑筋,十二指腸平滑筋)の内因性カテコラミンによる弛緩反応に関与するβ-受容体サブタイプの薬理学的性質を追究した結果,高濃度のブプラノロールによって拮抗される性質を示すβ3サブタイプであることを見出している。また,β3サブタイプは,膀胱・血管平滑筋(大動脈平滑筋)にも広範囲に存在することも明らかにしている。
 本年度はさらに,マウス気管平滑筋に発現しているβ-受容体の薬理学的性質の解明を行い,主として発現しているβサブタイプがβ1であることを見出した。また,β1以外に,β2とβ3が発現していて弛緩反応に関与する可能性を示す結果も得られているが,これについてはさらに詳細に吟味する予定である。このほか,マウス大動脈平滑筋に発現しているβ-受容体の薬理学的性質の解明についても研究を着手し,ラットの大動脈平滑筋に発現しているβ-受容体とは性質が異なるβ-受容体が発現している可能性を示す結果が得られつつある。
2. 各種平滑筋の収縮弛緩機序に関する研究
平滑筋の収縮弛緩機序は,個々の平滑筋によりまちまちであり,未だ完全には解明されていない。そこで,収縮弛緩機序解明の一助になるべく,血管・膀胱・気管等の種々の平滑筋を用いて,あらゆる方面からのアプローチを試みている。
1)尿排出機能障害治療薬の作用機序について
 ジスチグミン(Dis)は,手術後や前立腺肥大・糖尿病などの慢性疾患に付随して発症する排尿筋低活動に伴う尿排出機能障害に対して適応される長時間持続性のコリンエステラーゼ(ChE)阻害薬である。排尿困難に対するDisの改善効果は,ChE阻害に基づく副交感神経節後線維-膀胱平滑筋のシナプス間隙におけるアセチルコリン(ACh)の濃度上昇を介した排尿平滑筋の収縮力増強に起因すると推察されてきた。しかし,下部尿路機能に対するDisの作用はこれまでほとんど検討されておらず,臨床的な有効性や有用性を説明する根拠は不十分であった。そこで,この点を詳細に吟味した結果,① Disは膀胱容量を減少させずに排尿反射時の膀胱収縮力のみを顕著に増大させ,その効果に持続性が認められる点で,ネオスチグミンやベタネコールよりも優れた尿排出障害治療薬であること,② Disによる膀胱収縮力増強効果には,尿道抵抗の上昇は関与しないこと,本薬物のChE阻害作用を介したAChによる排尿平滑筋の収縮力の増大によること,を明らかにしてきた。
 本年度はさらに,モルモットとマウスの摘出排尿筋標本に神経電気刺激を与えて発生する収縮反応に対するDisの影響を検討し,Disが,アトロピン感受性の収縮成分(AChを介した収縮成分)に対してのみ増強効果を示すが,α,β-mATP感受性の収縮成分(ATPを介した収縮成分)に対しては影響を与えないことを見出し,Disの膀胱収縮力増強効果が,ChE阻害に基づく副交感神経節後線維-膀胱平滑筋のシナプス間隙におけるAChの濃度上昇を介した排尿平滑筋の収縮力増強に起因することを薬理学的に実証することに成功した。

2)血管平滑筋におけるβ-受容体を介した弛緩反応の機序解析
 当教室ではこれまで,血管平滑筋や消化管平滑筋,気管平滑筋のβ-受容体を介した弛緩反応の機序解析に取り組んできた。その結果,β1-受容体,β2-受容体,3-受容体いずれの場合も,受容体刺激を介した平滑筋の弛緩反応にある種のカリウムチャネル(Kチャネル)の活性化が関与する可能性を示してきた。
 本年度は,ラット胸部大動脈とラット腸間膜動脈でのβ-受容体を介した弛緩反応に対するKチャネルの役割を検討し,電位依存性Kチャネルや内向き整流性Kチャネルが関与する可能性を示唆する結果を得た。今後,マウスの各種平滑筋でのβ-受容体を介した弛緩反応におけるKチャネルの役割を検討するとともに,関与するKチャネルの分子種について薬理学的に検討する予定にしている。
■ Keywords
薬物受容体, 薬物受容体機構, α-アドレナリン受容体, β-アドレナリン受容体, β3-アドレナリン受容体, 消化管平滑筋, 膀胱平滑筋, 血管平滑筋, 平滑筋の収縮弛緩機序, Kチャネル, 下部尿路機能障害, ジスチグミン臭化物, 不飽和脂肪酸
■ 特許
1.  染井正徳, 重信弘毅, 田中芳夫 :インドール誘導体を有効成分とするα2受容体遮断剤及び血管拡張剤  ―特許第3964417号  (2007/06/01登録)
■ 当該年度の研究費受入状況
1.  平成24年度科学研究費 基盤研究(C)  (研究課題番号:23590116)
 研究課題:n-3系多価不飽和脂肪酸の意外な作用:血管弛緩に関わる新しい機序  (研究代表者:田中芳夫)
 研究補助金:1200000円  (代表)
■ 教授・准教授・講師の公的役職
1.  田中芳夫 :「薬学生・薬剤師のための知っておきたい医薬品選600」編集委員
2.  田中芳夫 :JPS Advisor
■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
1.  田中芳夫 :日本薬理学会学術評議員, 日本平滑筋学会評議員, Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery, Editorial Advisory Board
■ 当該年度研究業績数一覧表
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表
和文英文 和文英文 国内国際
















田中 芳夫   教授
    1          
 5
 
 
 
 1
(1)
茅野 大介   講師
   1    1       1
 4
 
 
 
 1
(1)
小原 圭将   助教
    1          2
 3
 
 
 1
(1)
 
 0 1  0 0  0  3
(0)
 0
(0)
 1
(1)
(  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
■ 刊行論文
原著
1. Chino D, Masuda H, Goto Y, Sato K, Obara K, Kitazawa N, Kanie K, Tanaka Y, Watanabe Y.:  Induction of endothelium-dependent relaxation in rat aorta via nitric oxide production caused by the aqueous extract of Astragalus membranaceus Bunge leaves.  Journal of Traditional Medicines  30 (1) :41 -50 , 2013
■ 著書
1. 小野寺憲治, 松田佳和, 赤木宏行, 渡邉泰雄, 出雲信夫, 日塔武彰, 石原熊寿, 土屋静子, 堀江俊治, 田嶋公人, 小山豊, 伊藤康一, 西山信好, 福山亮, 仲牟田弘道, 北市清幸, 大森康守, 奥田知規, 脇能広, 茅野大介:  第16章 感覚器系に作用する薬 耳鼻に作用する薬.  わかりやすい 薬の効くプロセス  472-481.  ネオメディカル,  神奈川, 2013
2. 石井邦雄, 今泉祐治, 岡淳一郎, 高田芳伸, 栗原順一, 平藤雅彦, 礒濱洋一郎, 宮田健, 漆谷徹郎, 赤木正明, 辻勉, 田中光, 大幡久之:  第15章 代謝系に作用する薬物
15-2 糖尿病治療薬, 15-3 脂質異常症治療薬, 15-4 痛風・高尿酸血症治療薬.  パートナー薬理学 改定第2版  362-381.  南江堂,  東京, 2013
■ 学会発表
国内学会
1. ◎小原圭将, 相川直己, 佐藤恭輔, 茅野大介, 田中芳夫: イミプラミンによる排尿障害に対するジスチグミンの改善効果.  第54回日本平滑筋学会総会,  東京慈恵会医科大学(港区、東京),  2012/08
2. ◎青木美歌, 佐藤恭輔, 小原圭将, 茅野大介, 田中芳夫: ドコサヘキサエン酸(DHA)の血管収縮抑制効果に対するシトクロムP450依存性エポキシゲナーゼ代謝産物ならびにBKチャネルの関与の可能性.  第54回日本平滑筋学会総会,  東京慈恵会医科大学(港区、東京),  2012/08
3. ◎茅野大介, 青木美歌, 佐藤恭輔, 小原圭将, 田中芳夫: ドコサヘキサエン酸(DHA)による血管収縮抑制の機序:BKチャネル活性化経路におけるCYP依存性エポキシゲナーゼ代謝産物の関与.  第126回日本薬理学会関東部会,  東京都(北里大学),  2012/07
4. ◎小原圭将, 小林由里菜, 佐藤恭輔, 茅野大介, 田中芳夫: ジスチグミンを中心とした各種副交感神経系作用薬の膀胱収縮機能に対する影響.  第126回日本薬理学会関東部会,  東京都(北里大学),  2012/07
5. ◎椎名俊介, 佐野慶行, 小原圭将, 茅野大介, 田中芳夫: β-アドレナリン受容体(β-ADR)を介したラット胸部大動脈の弛緩反応に関わるKチャネルの薬理学的探索.  第126回日本薬理学会関東部会,  東京都(北里大学),  2012/07
その他
1. ◎小原圭将, 小林由里菜, 佐藤恭輔, 茅野大介, 田中芳夫: 膀胱収縮機能に対するChE阻害薬ジスチグミンの効果.  第6回先端分子薬理研究会,  帝京大学板橋キャンパス(板橋、東京),  2012/12
  :Corresponding Author
  :本学研究者