薬学部 薬理学教室
Department of Chemical Pharmacology
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■ 概要
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1. 薬物受容体に関する研究
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薬物受容体を介した反応を詳細に検討することにより、1）薬物受容体機構の解明、および、2）薬物受容体を標的とした治療薬の創薬を指向した基礎研究を行っている。現在は主として、アドレナリン受容体（α-、β-アドレナリン受容体）機構に主眼を置いている。
1）β-アドレナリン受容体について
β-受容体には、β1、β2サブタイプに加え、β3サブタイプの存在が知られている。β3サブタイプは、古典的β-受容体拮抗薬であるプロプラノロールに感受性を示さない性質を持ち、当初、脂肪組織で発見された。当教室では、モルモット消化管平滑筋（盲腸紐、胃底平滑筋、十二指腸平滑筋）の内因性カテコラミンによる弛緩反応に関与するβ-受容体サブタイプの薬理学的性質を追究した結果、高濃度のブプラノロールによって拮抗される性質を示すβ3サブタイプであることを見出している。その後、β3研究を血管平滑筋にも展開させ、ラット腹部大動脈平滑筋にもβ3受容体が存在し、弛緩反応に関与することを明らかにしている。
本年度はさらに、細動脈（腸間膜動脈）平滑筋に発現しているβ-受容体の薬理学的性質をさらなる解明を目指した。その結果、ラット腸間膜動脈平滑筋には、プロプラノロール感受性β-受容体とプロプラノロール非感受性β-受容体の2種類のβ-受容体が存在し、前者が主としてβ1であるのに対し、後者はブプラノロール感受性β3であることを明らかにした。また、β3は、ブプラノロールに対する感受性から判断すると、消化管平滑筋などで従来報告されていたもの以外に、ブプラノロールに高い感受性を示すものが存在する可能性も示唆された。
本年度は、また、β-受容体に対する交感神経の除神経効果に関する基礎的検討にも着手した。まず、手始めとして、6‐ハイドロキシドパミンを用いた化学的除神経効果について検討した。生理食塩水を投与したラット由来の腸間膜動脈標本では、電気刺激により刺激頻度（1 - 16 Hz）に依存した収縮反応が誘発された。この収縮反応は、テトロドトキシンやフェントラミンによってほぼ消失したことから、交感神経刺激によりもたらされたものであることが強く示された。一方、6‐ハイドロキシドパミンを投与したラット由来の標本では、電気刺激による収縮反応は誘発されなかった。このことから、6‐ハイドロキシドパミン処置により、腸間膜動脈標本での交感神経の化学的除神経が施されていたことが確認された。α1-受容体を介した収縮反応に対する影響やβ-受容体を介した弛緩反応に対する影響については現在検討しているところである。
2）α-アドレナリン受容体について
α-受容体は、α1-受容体とα2-受容体に細分類され、更に、α1-受容体にはα1A-、α1B-、α1D-サブタイプが、α2-受容体にはα2A、α2B、α2Cサブタイプが存在する。
我々は、これまで、α1-受容体を介した血管の収縮反応に関する検討を推し進めてきた。特に最近は、遺伝子改変動物（α1-受容体KOマウス）を用いた解析も行い、α1-受容体のKOによってもたらされる血管の機能変化を報告している。
本年度は、これまでその実態が必ずしも明確にはされていないα2-受容体を介した収縮反応についての取り組みも開始し、α2-受容体とカリウムチャネルとの機能的共役を示唆する結果を得つつある。
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2. 各種平滑筋の収縮弛緩機序に関する研究
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平滑筋の収縮弛緩機序は各々の平滑筋によりまちまちであり、未だ完全には解明されていない。そこで、収縮弛緩機序解明の一助になるべく、血管・膀胱・気管等の種々の平滑筋を用いた機能解析を進めている。
1）尿排出機能障害治療薬の作用機序について
ジスチグミン（Dis）は、手術後や前立腺肥大・糖尿病などの慢性疾患に付随して発症する排尿筋低活動に伴う尿排出機能障害に対して適応される長時間持続性のコリンエステラーゼ（ChE）阻害薬である。排尿困難に対するDisの改善効果は、ChE阻害に基づく副交感神経節後線維－膀胱平滑筋のシナプス間隙におけるアセチルコリン（ACh）の濃度上昇を介した排尿平滑筋の収縮力増強に起因すると推察されてきた。しかし、下部尿路機能に対するDisの作用はこれまでほとんど検討されておらず、臨床的な有効性や有用性を説明する根拠は不十分であった。
本年度は、神経電気刺激により誘発されるマウス膀胱標本の収縮反応に対する影響を検討した。副交感神経の電気刺激を与えるための条件検討を吟味した後に、Disの影響を検討したところ、Disがアトロピン感受性の収縮成分のみを増強し、α,β-mATP感受性の収縮成分に対しては全く影響を与えないことを見出し、Disの膀胱収縮機能の増強は、ChE阻害作用に基づく副交感神経－排尿平滑筋シナプス間隙のACh濃度上昇とその後のムスカリン受容体の刺激を介したものであり、ATPによるプリン受容体を介した収縮の増強によるものではないことを明らかにした。
2）n-3系多価不飽和脂肪酸の血管弛緩に関わる機序について
ドコサヘキサエン酸（DHA）とエイコサペンタエン酸（EPA）は、魚油に多く含まれるn-3系多価不飽和脂肪酸であり、アテローム性動脈硬化症や高血圧症などの循環器系疾患に対する予防効果や改善効果が知られている。この機構には、血小板凝集抑制や血管拡張が関与すると考えられるが、その詳細は十分には解明されていない。特に、血管の収縮・弛緩機能に対する直接効果を検討した研究は意外に少なく、また、かなりの高濃度を用いても、得られる弛緩はそれほど強力とはいえない報告が多い。
ところが、当教室では、モルモット胸部大動脈を用いた実験で、DHAが、U-46619（トロンボキサンA2（TXA2）誘導体）刺激による持続性収縮に対しては強い弛緩作用を示すが、フェニレフリン（Phe）刺激による持続性収縮に対しては弛緩作用を示さないことを見出し、DHAがTXA2受容体（TP受容体）を介した血管収縮を特異的に抑制する可能性が示唆された。TXA2は、強力な血小板凝集作用と血管収縮作用を持ち、血管の異常狭窄をもたらす原因物質のひとつである。従って、TP受容体を介した血管収縮に対する弛緩作用はDHAの循環保護効果の一端を担う可能性があり、非常に興味深い。
本年度は、DHAの血管弛緩作用がTP受容体を介した収縮に対して選択的であるか否かを明らかにする目的で、ラットの導管動脈（胸部大動脈）と抵抗性血管（腸間膜動脈）を用いたさらなる検討を開始し、DHAの血管弛緩作用とKチャネルの活性化の関連性を示唆する結果を得つつある。
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■ Keywords
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薬物受容体, 薬物受容体機構, α-アドレナリン受容体, β-アドレナリン受容体, β3-アドレナリン受容体, 消化管平滑筋, 膀胱平滑筋, 血管平滑筋, 平滑筋の収縮弛緩機序, Kチャネル, 下部尿路機能障害, ジスチグミン臭化物, 不飽和脂肪酸
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■ 特許
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1.
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染井正徳, 重信弘毅, 田中芳夫
：インドール誘導体を有効成分とするα2受容体遮断剤及び血管拡張剤
―特許第3964417号
(2007/06/01登録)
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■ 当該年度の研究費受入状況
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1.
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平成22年度科学研究費 基盤研究(C)
(研究課題番号：205900092)
研究課題：血管平滑筋の異型β受容体：表現型の可塑性と交感神経支配の関連性の検討
(研究代表者：田中芳夫)
研究補助金：1100000円 (代表)
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2.
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平成22年度学術研究振興資金
研究課題：高齢者に高発する筋疾患に対する治療戦略－QOLの向上化を指向した統括的創薬研究－
(研究分担者：田中芳夫, 通川広美)
研究補助金：2500000円 (分担)
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■ 教授・准教授・講師の公的役職
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1.
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田中芳夫
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：科学研究費委員会専門委員
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2.
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田中芳夫
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：「薬学生・薬剤師のための知っておきたい医薬品選600」編集委員
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■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
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1.
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田中芳夫
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：日本薬理学会学術評議員・代議員, 日本平滑筋学会評議員, Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery, Editorial Advisory Board
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■ 当該年度研究業績数一覧表
| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
| 和文 | 英文 |
和文 | 英文 |
国内 | 国際 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 |
演
者 | 共
演 | 演
者 | 共
演 |
演
者 | 共
演 |
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田中 芳夫
教授
博士（薬学）
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1
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4
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関 広美
講師
博士（薬学）
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3
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茅野 大介
博士（薬学）
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2
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| 計 |
0 | ／ | 0 | ／ |
0 | ／ | 0 | ／ |
0 | ／ |
1
(0) | ／ |
0
(0) | ／ |
0
(0) | ／ |
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| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
和
文 | 英
文 |
和
文 | 英
文 |
国
内 | 国
際 |
筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 |
演
者 | 演
者
| 演
者 |
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田中 芳夫
教授
博士（薬学）
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|
1
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|
関 広美
講師
博士（薬学）
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茅野 大介
博士（薬学）
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| 計 |
0 | 0 |
0 | 0 |
0 |
1
(0) |
0
(0) |
0
(0) |
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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■ 刊行論文
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原著
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1.
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Agata N†, Kato Y†, Namekata I†, Takahara A†, Tanaka H†＊, Chino D†, Koike K†, Tanaka Y†：
H2 receptor-mediated positive inotropic effect of histamine in neonatal guinea-pig left atria.
Biological & Pharmaceutical Bulletin
33
(12)
：2033
-2035
, 2010
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2.
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Namekata I†, Tsuruoka N†, Tsuneoka Y†, Matsuda T†, Takahara A†, Tanaka Y†, Suzuki T†, Takahashi T, Iida-Tanaka N†, Tanaka H＊†：
Blocking effect of NIP-142 on the KCNQ1/KCNE1 channel current expressed in HEK293 cells.
Biological & Pharmaceutical Bulletin
34
(1)
：153
-155
, 2011
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3.
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Li M, Tanaka Y†, Alioua A, Wu Y, Lu R, Kundu P, Sanchez-Pastor E, Marijic J, Stefani E, Toro L：
Thromboxane A2 receptor and MaxiK-channel intimate interaction supports channel trans-inhibition independent of G-protein activation.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
107
(44)
：19096-19101
, 2010
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■ 学会発表
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国内学会
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1.
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◎重松舞衣†, 飯干祐里†, 佐野慶行†, 茅野大介†, 田中芳夫†：
ラット腸間膜動脈のβ-アドレナリン受容体を介した弛緩反応に与える交感神経除神経の影響.
日本薬学会第131年会,
静岡市,
2011/03
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2.
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◎田中芳夫†, 小林由里菜†, 小原圭将†, 茅野大介†：
神経電気刺激により誘発される排尿筋標本の収縮反応に対するジスチグミン臭化物の増強効果－マウスとモルモットの摘出排尿筋標本を用いた検討－.
日本薬学会第131年会,
静岡市,
2011/03
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3.
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◎佐藤恭輔†, 重松舞衣†, 柴田さゆり†, 通川広美†, 田中芳夫†：
TXA2安定誘導体の持続性血管収縮に対する多価不飽和脂肪酸の抑制効果の比較.
第52回日本平滑筋学会総会,
仙台市,
2010/07
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4.
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◎重松舞衣†, 柴田さゆり†, 佐藤恭輔†, 通川広美†, 粕谷善俊, 田中芳夫†：
ラット腸間膜動脈平滑筋の弛緩反応には、プロプラノロール(Prop)感受性ならびに非感受性の2種類のβ-アドレナリン受容体(β-ADR)が関与する.
第52回日本平滑筋学会総会,
仙台市,
2010/07
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5.
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◎田中芳夫†, 相川直己、関谷更沙†, 重松舞衣†, 佐藤恭輔†, 通川広美†：
尿排出機能障害に対して用いられる各種副交感神経系作用薬の膀胱収縮機能に対する影響の比較.
第122回日本薬理学会関東部会,
静岡市,
2010/06
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