薬学部 薬理学教室
Department of Chemical Pharmacology
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■ 概要
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1. 薬物受容体に関する研究
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薬物受容体を介した反応を詳細に検討することにより，1）薬物受容体機構の解明，および，2）薬物受容体を標的とした治療薬の創薬を指向した基礎研究を行っている。対象とする受容体は，アドレナリン受容体，アセチルコリン受容体、セロトニン受容体，ヒスタミン受容体，オピオイド受容体等々である。現在は主として，アドレナリン受容体（α-，β-アドレナリン受容体）機構に主眼を置いている。
1）β-アドレナリン受容体について
β-受容体には，β1，β2サブタイプに加え，β3サブタイプの存在が知られている。β3サブタイプは，古典的β-受容体拮抗薬であるプロプラノロールに感受性を示さない性質を持ち，当初，脂肪組織で発見された。当教室では，モルモット消化管平滑筋（盲腸紐，胃底平滑筋，十二指腸平滑筋）の内因性カテコラミンによる弛緩反応に関与するβ-受容体サブタイプの薬理学的性質を追究した結果，高濃度のブプラノロールによって拮抗される性質を示すβ3サブタイプであることを見出している。また，β3サブタイプは，膀胱・血管平滑筋（大動脈平滑筋）にも広範囲に存在することも明らかにしている。
本年度はさらに，ラット腸間膜動脈平滑筋に発現しているβ-受容体の薬理学的性質の解明を行い，主として発現しているβサブタイプがβ1であること，β3サブタイプが発現しているが，消化管平滑筋の薬理学的性質とは若干異なっている可能性があること，を見出した。
2）α-アドレナリン受容体について
α-受容体は，α1-受容体とα2-受容体に細分類され，更に，α1-受容体にはα1A-，α1B-，α1D-サブタイプが，α2-受容体にはα2A，α2B，α2Cサブタイプが存在する。
我々は，薬物受容体理論に基づき，血管系の部位による反応性の違いについて検討してきた。血管反応性の部位差は，受容体への親和性と受容体密度によってある程度は説明可能である。しかし，部位ごとの詳細なサブタイプの相違についての体系的な研究はなされていない。そこで、α1-受容体を介した血管の収縮反応についてこの観点から検討している。ウサギ動脈系について検討した結果，胸部・腹部大動脈ではα1Aとα1B，腎・腸骨動脈ではα1A，α1B，α1D，腸間膜動脈ではα1A，α1B，α1Dに加え，これらのサブタイプのいずれとも異なるタイプ（α1L）の存在の可能性を見出見出した。また，遺伝子改変動物として汎用されるマウスを用いた検討も行い，胸部・上部腹部大動脈、腸間膜動脈ではα1Dが，腎動脈，下部腹部大動脈，腸骨動脈ではα1Aが関与することを明らかにした。
さらに，α1A，α1B，α1Dのすべてサブタイプをノックアウトしたマウスの血管反応性を吟味し，内因性アゴニストであるノルアドレナリン（NA）による収縮反応は消失しているものの，他の血管収縮刺激（セロトニン、プロスタグランジンF2α）による反応性が有意に亢進していることを見出した。
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2. 各種平滑筋の収縮弛緩機序に関する研究
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平滑筋の収縮弛緩機序は，個々の平滑筋によりまちまちであり，未だ完全には解明されていない。そこで，収縮弛緩機序解明の一助になるべく，血管・膀胱・気管等の種々の平滑筋を用いて，考えられる実験技術を全て駆使しあらゆる方面からのアプローチを試みている。
1）尿排出機能障害治療薬の作用機序について
ジスチグミン(Dis)は，手術後や前立腺肥大・糖尿病などの慢性疾患に付随して発症する排尿筋低活動に伴う尿排出機能障害に対して適応される長時間持続性のコリンエステラーゼ(ChE)阻害薬である。排尿困難に対するDisの改善効果は，ChE阻害に基づく副交感神経節後線維－膀胱平滑筋のシナプス間隙におけるアセチルコリン(ACh)の濃度上昇を介した排尿平滑筋の収縮力増強に起因すると推察されてきた。しかし，下部尿路機能に対するDisの作用はこれまでほとんど検討されておらず，臨床的な有効性や有用性を説明する根拠は不十分であった。そこで，この点を詳細に吟味した結果，① Disは膀胱容量を減少させずに排尿反射時の膀胱収縮力のみを顕著に増大させ，その効果に持続性が認められる点で，ネオスチグミンやベタネコールよりも優れた尿排出障害治療薬であること，② Disによる膀胱収縮力増強効果には，尿道抵抗の上昇は関与しないこと，本薬物のChE阻害作用を介したAChによる排尿平滑筋の収縮力の増大によること，を明らかにした。
2）膀胱平滑筋におけるβ3-受容体とマキシKチャネルの機能的共役の可能性
モルモットやマウス膀胱平滑筋標本で機能解析した結果，β3-受容体とマキシKチャネルの機能的共役を示す結果を得るに至った。現在，両膜タンパクの機能的共役の可能性を実証すべく，生化学的な実験を進めている。
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■ Keywords
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薬物受容体, 薬物受容体機構, α-アドレナリン受容体, β-アドレナリン受容体, β3-アドレナリン受容体, 消化管平滑筋, 膀胱平滑筋, 血管平滑筋, 平滑筋の収縮弛緩機序, Kチャネル, 下部尿路機能障害, ジスチグミン臭化物
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■ 特許
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1.
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染井正徳, 重信弘毅, 田中芳夫
：インドール誘導体を有効成分とするα2受容体遮断剤及び血管拡張剤
―特許第3964417号
(2007/06/01登録)
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■ 当該年度の研究費受入状況
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1.
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平成21年度学術研究振興資金
研究課題：高齢者に高発する筋疾患に対する治療戦略－QOLの向上化を指向した統括的創薬研究－
(研究分担者：田中芳夫, 通川広美)
研究補助金：2500000円 (分担)
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2.
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平成21年度科学研究費 基盤研究(C)
(研究課題番号：205900092)
研究課題：血管平滑筋の異型β受容体：表現型の可塑性と交感神経支配の関連性の検討
(研究代表者：田中芳夫)
研究補助金：1100000円 (代表)
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■ 教授・准教授・講師の公的役職
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1.
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田中芳夫
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：科学研究費委員会専門委員
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2.
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田中芳夫
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：「薬学生・薬剤師のための知っておきたい医薬品選600」編集委員
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3.
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通川広美
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：野田看護専門学校非常勤講師
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■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
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1.
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田中芳夫
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：日本薬理学会学術評議員・代議員, 日本平滑筋学会評議員, Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery, Editorial Advisory Board
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■ 当該年度研究業績数一覧表
| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
| 和文 | 英文 |
和文 | 英文 |
国内 | 国際 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 |
演
者 | 共
演 | 演
者 | 共
演 |
演
者 | 共
演 |
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田中 芳夫
教授
博士（薬学）
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1 | | | 2 |
| 1 | | |
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8
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関 広美
講師
博士（薬学）
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5
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| 計 |
1 | ／ | 0 | ／ |
0 | ／ | 0 | ／ |
0 | ／ |
0
(0) | ／ |
0
(0) | ／ |
0
(0) | ／ |
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| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
和
文 | 英
文 |
和
文 | 英
文 |
国
内 | 国
際 |
筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 |
演
者 | 演
者
| 演
者 |
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田中 芳夫
教授
博士（薬学）
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1 | |
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関 広美
講師
博士（薬学）
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| 計 |
1 | 0 |
0 | 0 |
0 |
0
(0) |
0
(0) |
0
(0) |
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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■ 刊行論文
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原著
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1.
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Tanaka H†＊, Namekata I†, Hamaguchi S†, Kawamura T†, Masuda H†, Tanaka Y†, Iida-Tanaka N†, Takahara A†：
Effect of NIP-142 on potassium channel α-subunits Kv1.5, Kv4.2 and Kv4.3, and mouse atrial repolarization.
Biological & Pharmaceutical Bulletin
33
(1)
：138
-141
, 2010
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2.
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Sanbe A, Tanaka Y†, Fujiwara Y, Miyauchi N, Mizutani R, Yamauchi J, Cotecchia S, Koike K†, Tsujimoto G, Tanoue A：
Enhanced vascular contractility in alpha1-adrenergic receptor-deficient mice.
Life Sciences
84
(21-22)
：713-718
, 2009
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総説及び解説
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1.
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田中芳夫＊†：
BKチャネル（マキシKチャネル）.
日本薬理学雑誌
134
(1)
：46-47
, 2009
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■ 著書
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1.
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望月眞弓, 小池勝夫†, 佐川賢一, 高山廣光, 田中昌代, 田中芳夫†, 橋口正行, 森田邦彦, 山元俊憲：
日本薬学会 編 薬学生・薬剤師のための知っておきたい医薬品選600
1-479(本文).
じほう,
東京,
2009
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■ 学会発表
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国内学会
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1.
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◎佐藤恭輔†, 重松舞衣†, 相川直己†, 柴田さゆり†, 通川広美†, 田中芳夫†：
ラット胸部大動脈においてU-46619や各種血管収縮薬がもたらす持続性収縮に対するω-3系多価不飽和脂肪酸の抑制作用.
日本薬学会第130年会,
岡山,
2010/03
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2.
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◎相川直己†, 重松舞衣†, 佐藤恭輔†, 関谷更沙†, 通川広美†, 田中芳夫†：
ジスチグミンの低活動膀胱治療薬としての治療的有用性を示す実験的根拠：in vivoならびにin vitro評価系を利用した膀胱運動と尿道内圧の記録ならびにベタネコールの作用との比較.
日本薬学会第130年会,
岡山,
2010/03
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3.
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◎重松舞衣†, 柴田さゆり†, 佐藤恭輔†, 相川直己†, 通川広美†, 粕谷善俊†, 田中芳夫†：
ラット腸間膜動脈のイソプレナリン(Iso)による弛緩反応に関与するβ-アドレナリン受容体(β-ADR)サブタイプの薬理学的同定.
薬学会第130年会,
岡山,
2010/03
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4.
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◎濱口 正悟†, 行方 衣由紀†, 高原 章†, 田中 芳夫†, 田中 直子, 田中 光†：
NIP-142のカリウムチャネルαサブユニットKv1.5、Kv4.2、Kv4.3およびマウス心房筋に対する作用.
第83回日本薬理学会年会,
大阪,
2010/03
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5.
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◎相川直己†, 重松舞衣†, 佐藤恭輔†, 関谷更沙†, 通川広美†, 田中芳夫†：
ジスチグミンとベタネコールのモルモット下部尿路機能に対する作用の比較：シストメトリー法とUPPカテーテル引き抜き法を用いた膀胱内圧および尿道内圧の測定.
第83回日本薬理学会年会,
大阪,
2010/03
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6.
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◎柴田さゆり†, 田中芳夫†, 髙橋裕美†, 木村定雄, 粕谷善俊：
モルモットβ1アドレナリン受容体の細胞内情報特性.
第83回日本薬理学会年会,
大阪,
2010/03
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7.
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◎大内 希, 林 一彦, 岩本圭史, 田中芳夫†, 木澤靖夫, 額賀路嘉, 懸川友人, 村上 元：
培養ラット歯肉線維芽細胞における薬物誘発性細胞増殖に対するキマーゼの関与.
第83回日本薬理学会年会,
大阪,
2010/03
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8.
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◎相川直己†, 重松舞衣†, 佐藤恭輔†, 通川広美†, 田中芳夫†：
ジスチグミンとベタネコールの下部尿路機能への影響.
第11回応用薬理シンポジウム,
静岡市,
2009/09
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