薬学部 薬理学教室
Department of Chemical Pharmacology
教授：
小池 勝夫
准教授：
田中 芳夫
講師：
通川 広美
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■ 概要
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1. 薬物受容体に関する研究
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薬物受容体を介した反応を詳細に検討することにより，1）薬物受容体機構の解明，および，2）薬物受容体を標的とした治療薬の創薬を指向した基礎研究を行っている。対象とする受容体は，アドレナリン受容体，アセチルコリン受容体，セロトニン受容体，ヒスタミン受容体，オピオイド受容体等々である。現在は主として，アドレナリン受容体（α-，β-アドレナリン受容体）機構に主眼を置いている。
1）β-アドレナリン受容体について
β-受容体には，β1，β2サブタイプに加え，β3サブタイプの存在が知られている。β3サブタイプは，古典的β-受容体拮抗薬であるプロプラノロールに感受性を示さない性質を持ち，当初，脂肪組織で発見された。当教室では，モルモット盲腸紐平滑筋の内因性カテコラミンによる弛緩反応に関与するβ-受容体サブタイプの薬理学的性質を追究した結果，高濃度のブプラノロールによって拮抗される性質を示すβ3サブタイプであることを見出している。また，β3サブタイプは，盲腸紐以外の消化管平滑筋組織や，膀胱・血管平滑筋にも広範囲に存在することも明らかにした。さらに，β3サブタイプ選択的活性化薬の，消化性潰瘍・過敏性腸症候群・過活動膀胱・高血圧などの疾患に対する治療薬としての可能性も模索している。
本年度はさらに、モルモット気管平滑筋にβ-受容体拮抗薬に対して低親和性を有するβ1-受容体が存在することを見出し、生理的な気管平滑筋の弛緩反応に重要な役割を担っている可能性を示した。
2）α-アドレナリン受容体について
α-受容体は，α1-受容体とα2-受容体に細分類され，更に，α1-受容体にはα1A-，α1B-，α1D-サブタイプが，α2-受容体にはα2A，α2B，α2Cサブタイプが存在する。
我々は，薬物受容体理論に基づき，血管系の部位による反応性の違いについて検討してきた。血管反応性の部位差は，受容体への親和性と受容体密度によってある程度は説明可能である。しかし，部位ごとの詳細なサブタイプの相違についての体系的な研究はなされていない。そこで，α1-受容体を介した血管の収縮反応についてこの観点から検討している。ウサギ動脈系について検討した結果，胸部・腹部大動脈ではα1Aとα1B，腎・腸骨動脈ではα1A，α1B，α1D，腸間膜動脈ではα1A，α1B，α1Dに加え，これらのサブタイプのいずれとも異なるタイプ（α1L）の存在の可能性を見出見出した。また，遺伝子改変動物として汎用されるマウスを用いた検討も行い，胸部・上部腹部大動脈，腸間膜動脈ではα1Dが，腎動脈，下部腹部大動脈，腸骨動脈ではα1Aが関与することを明らかにした。
さらに，マウス胸部大動脈を用いて加齢の影響を検討し，ある週齢以降はα1D-サブタイプの発現量が顕著に減少することから，加齢が薬物感受性を決定する重要な因子足りうることを明らかにした。なお，これらの詳細なサブタイプの検討は，血管系，前立腺，心臓などにおける有効な治療薬の開発に寄与する可能性がある。
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2. 各種平滑筋の収縮弛緩機序に関する研究
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平滑筋の収縮弛緩機序は各々の平滑筋によりまちまちであり，未だ完全には解明されていない。そこで，収縮弛緩機序解明の一助になるべく，血管・膀胱・気管等の種々の平滑筋を用いて，考えられる実験技術を全て駆使しあらゆる方面からのアプローチを試みている。
1）尿排出機能障害治療薬の作用機序について
ジスチグミン（Dis）は、手術後や前立腺肥大・糖尿病などの慢性疾患に付随して発症する排尿筋低活動に伴う尿排出機能障害に対して適応される長時間持続性のコリンエステラーゼ（ChE）阻害薬である。排尿困難に対するDisの改善効果は、ChE阻害に基づく副交感神経節後線維－膀胱平滑筋のシナプス間隙におけるアセチルコリン（ACh）の濃度上昇を介した排尿平滑筋の収縮力増強に起因すると推察されてきた。しかし、下部尿路機能に対するDisの作用はこれまでほとんど検討されておらず、臨床的な有効性や有用性を説明する根拠は不十分であった。そこで、この点を詳細に吟味した結果、① Disは膀胱容量を減少させずに排尿反射時の膀胱収縮力のみを顕著に増大させ、その効果に持続性が認められる点で、Neoよりも優れた尿排出障害治療薬であること、② Disによる膀胱収縮力増強効果には、尿道抵抗の上昇は関与せず、本薬物のChE阻害作用を介したAChによる排尿平滑筋の収縮力の増大によることを明らかにした。
2）膀胱平滑筋におけるβ3-受容体とマキシＫチャネルの機能的共役の可能性
モルモットやマウス膀胱平滑筋標本で機能解析した結果、β3-受容体とマキシＫチャネルの機能的共役を示す結果を得るに至った。現在、両膜タンパクの機能的共役の可能性を実証すべく、生化学的な実験を進めている。
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■ Keywords
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薬物受容体, 薬物受容体機構, α-アドレナリン受容体, β-アドレナリン受容体, β3-アドレナリン受容体, 消化管平滑筋, 膀胱平滑筋, 血管平滑筋, 平滑筋の収縮弛緩機序, Kチャネル, 下部尿路機能障害, ジスチグミン臭化物
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■ 特許
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1.
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染井正徳, 重信弘毅, 田中芳夫
：インドール誘導体を有効成分とするα2受容体遮断剤及び血管拡張剤
―特許第3964417号
(2007/06/01登録)
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■ 当該年度の研究費受入状況
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1.
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平成20年度科学研究費 基盤研究(C)
(研究課題番号：20590262)
研究課題：血管平滑筋のβ受容体の発現特異性と変動性：部位差・加齢の視点からの解析
(研究代表者：小池勝夫)
研究補助金：569748円 (代表)
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2.
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平成20年度科学研究費 基盤研究(C)
(研究課題番号：205900092)
研究課題：血管平滑筋の異型β受容体：表現型の可塑性と交感神経支配の関連性の検討
(研究代表者：田中芳夫)
研究補助金：1500000円 (代表)
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3.
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平成20年度学術研究振興資金
研究課題：高齢者に高発する筋疾患に対する治療戦略－QOLの向上化を指向した統括的創薬研究－
(研究分担者：小池勝夫, 田中芳夫, 通川広美)
研究補助金：2000000円 (分担)
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4.
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大学院教育研究高度化支援メニュー群（研究科特別経費）
研究課題：薬物受容体機構特異性を利用した機能性製剤に関する研究
(研究代表者：小池勝夫)
研究補助金：6000000円 (代表)
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■ 教授・准教授・講師の公的役職
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1.
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小池 勝夫
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：独立行政法人医薬品医療機器総合機構専門委員, 厚生労働省薬剤師国家試験出題基準改定検討会委員
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2.
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田中 芳夫
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：野田看護専門学校非常勤講師
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3.
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通川 広美
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：野田看護専門学校非常勤講師
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■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
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1.
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小池 勝夫
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：日本薬理学会学術評議員・理事, 日本眼薬理学会理事・評議員, 日本平滑筋学会評議員, 応用薬理研究会編集担当理事, Editorial Board of Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology
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2.
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田中 芳夫
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：日本薬理学会学術評議員・代議員, 日本平滑筋学会評議員, Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery, Editorial Advisory Board
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■ 当該年度研究業績数一覧表
| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
| 和文 | 英文 |
和文 | 英文 |
国内 | 国際 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 |
演
者 | 共
演 | 演
者 | 共
演 |
演
者 | 共
演 |
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小池 勝夫
教授
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| 1 | | 2 |
1 | 1 | | |
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9
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田中 芳夫
准教授
博士（薬学）
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| 1 | | 2 |
3 | | | |
1 | |
1
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8
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1
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1
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通川 広美
講師
博士（薬学）
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| | 1 | |
| | | |
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3
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| 計 |
0 | ／ | 1 | ／ |
4 | ／ | 0 | ／ |
1 | ／ |
4
(0) | ／ |
0
(0) | ／ |
1
(0) | ／ |
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| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
和
文 | 英
文 |
和
文 | 英
文 |
国
内 | 国
際 |
筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 |
演
者 | 演
者
| 演
者 |
|
小池 勝夫
教授
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| |
1 | |
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田中 芳夫
准教授
博士（薬学）
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| |
3 | |
1 |
1
|
|
1
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通川 広美
講師
博士（薬学）
|
| 1 |
| |
|
3
|
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| 計 |
0 | 1 |
4 | 0 |
1 |
4
(0) |
0
(0) |
1
(0) |
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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■ 刊行論文
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原著
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1.
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関谷更沙†, 髙橋裕美†, 関 悠子†, 寺岡 綾†, 相川直己†, 田中芳夫＊†, 小池勝夫†：
膀胱の収縮機能に対するジスチグミンとネオスチグミンの作用の比較.
応用薬理
75
(3/4)
：85-96
, 2008
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|
2.
|
Michikawa H†, Fujita-Yoshigaki J, Sugiya H.：
Enhancement of barrier function by overexpression of claudin-4 in tight junctions of submandibular gland cells.
Cell and tissue research
334
(2)
：255-264
, 2008
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|
3.
|
Yamada K, Tanaka Y†, Somei M：
Synthesis of Nb-acyltryptamines and their 1-hydroxytryptamine derivatives as new alpha2-blockers.
Heterocycles
79
(1)
：635-645
, 2009
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|
4.
|
Horinouchi T, Morishima S, Tanaka Y†, Koike K†, Miwa S, Muramatsu I：
Pharmacological evaluation of ocular β-adrenoceptors in rabbit by tissue segment
binding method.
Life sciences
84
(5-6)
：181-187
, 2009
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総説及び解説
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1.
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田中芳夫＊†：
ウブレチド®錠の基礎：薬理作用Ⅲ～膀胱の収縮機能に対するジスチグミン臭化物とネオスチグミン臭化物の作用比較～（ウブレチド錠 発売40周年記念企画：行くさ来さ【12】）.
医薬の門
49
(2)
：54(148)-60(154)
, 2009
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2.
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小池勝夫＊†：
ひと目でわかる薬の作用機序 第10回「鎮吐薬」.
調剤と情報
14
(4)
：104(492)-105(493)
, 2008
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3.
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田中芳夫＊†：
ひと目でわかる薬の作用機序 第11回「下部尿路機能障害治療薬」.
調剤と情報
14
(5)
：40(564)-42(566)
, 2008
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|
4.
|
田中芳夫＊†：
ひと目でわかる薬の作用機序 第12回「心不全治療薬」.
調剤と情報
14
(6)
：96(748)-97(749)
, 2008
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|
その他
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1.
|
田中芳夫＊†：
私とウブレチド：ジスチグミン臭化物に対する認識の変遷.
医薬の門
49
(2)
：62(156)
, 2009
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■ 学会発表
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国内学会
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1.
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◎堀之内孝広, 佐藤将哲, Hutchinson D-S, Evans B-A, 田中芳夫, 小池勝夫, 三輪聡一, Summers R-J：
リガンド依存性に活性化されるβ3-アドレナリン受容体シグナリングの多様性.
第82回日本薬理学学会年会,
横浜市,
2009/03
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2.
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◎相川直己, 関谷更沙, 田中芳夫, 小池勝夫：
ジスチグミンとベタネコールのモルモット膀胱運動機能に対する促進効果の比較：シストメトリー法を用いた膀胱内圧変動の測定結果.
第82回日本薬理学学会年会,
横浜市,
2009/03
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3.
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◎髙橋裕美, 関谷更沙, 関 悠子, 寺岡 綾, 相川直己, 田中芳夫, 小池勝夫：
膀胱収縮機能に対するジスチグミンの作用の特徴－ネオスチグミンの作用との比較検討－.
第119回日本薬理学学会関東部会,
東京,
2008/10
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4.
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◎通川広美, 吉垣純子, 粕谷善俊, 田中芳夫, 小池勝夫：
Isoproterenol刺激による膀胱上皮におけるclaudin-4の局在変化.
第50回日本平滑筋学会総会,
弘前市,
2008/07
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5.
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◎田中芳夫, 髙橋裕美, 粕谷善俊, 小池勝夫：
ラットならびにモルモットの胸部大動脈平滑筋のβ-アドレナリン受容体（β-受容体）.
第50回日本平滑筋学会総会,
弘前市,
2008/07
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6.
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◎通川広美, 吉垣純子, 粕谷善俊, 田中芳夫, 小池勝夫：
ATP刺激によるclaudin-4の膀胱上皮細胞膜への移行.
第60回日本細胞生物学会大会,
横浜市,
2008/06
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7.
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◎通川広美, 吉垣純子, 粕谷善俊, 田中芳夫, 小池勝夫：
膀胱の伸展に伴う上皮組織におけるclaudin-4の局在変化.
第118回日本薬理学会関東部会,
東京,
2008/06
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8.
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◎髙橋裕美, 田中芳夫, 木村定雄, 小池勝夫, 粕谷善俊：
未知のモルモットβ1-adrenergic receptor遺伝子のクローニングとその機能解析.
第118回日本薬理学学会関東部会,
東京,
2008/06
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9.
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◎堀之内孝広, 森島 繁, 田中高志, 鈴木史子, 田中芳夫, 小池勝夫, 三輪聡一, 村松郁延：
心筋β-アドレナリン受容体発現量に対するβ-アドレナリン受容体遮断薬長期投与の影響：組織片を用いた受容体結合実験法による定量的解析.
第82回日本薬理学学会年会,
横浜市,
2009/03
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その他
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1.
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◎染井正徳, 田中芳夫：
生活改善薬の創造とその化粧品、畜産分野への展開.
第9回バイオビジネスコンペ,
大阪,
2008/12
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2.
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◎田中芳夫：
薬の原点.
第46回東邦大学薬学部公開講座,
船橋市,
2008/09
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