薬学部 生物物理学教室
Department of Biophysics
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■ 概要
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研究概要
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当研究室ではアメフラシという海産の軟体動物を用い、摂食行動を発現させる中枢メカニズムを調べている。この動物の脳はニューロン数が非常に少なく、細胞体が大きいことから神経生理学的研究にはたいへん適している。アメフラシは海藻を食べるが、これまで好きな海藻や嫌いな海藻を与えた時におこる摂食、吐き出しなどの食物嗜好性行動を発現させる中枢メカニズムの研究を進めてきた。最近、これまでの成果をもとに、アメフラシの老化に伴う摂食障害の発現メカニズムの研究を始めた。また、この動物の単純な神経系を利用し、神経科学分野で利用可能な研究用ツールの開発も行っている。
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老化に伴う摂食障害発現のメカニズムの解明、およびその薬物治療の試み
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関東以南の太平洋沿岸に生息するアメフラシ(Aplysia kurodai)は主に６〜７月に産卵し、その後、親は死んでしまうことから寿命は約1年と考えられている。そこで老化の研究にはたいへん適した動物である。その摂食行動を見ると、三浦半島や房総半島に生息するものでは６月下旬〜７月頃に食物摂取量が大きく減少することがこれまで観察されている。そこで私達の研究室では、このような摂食障害を引き起こすメカニズムを中枢系や末梢系のレベルから探っている。
（中枢系）
a) アルツハイマー症の原因の一つと考えられているアミロイドβ（Aβ）が、アメフラシの老化に伴い中枢に沈着する可能性をAβ抗体を用いて調べた。その結果、アメフラシ成体の中枢（脳神経節、口球神経節、足神経節、側神経節）にもAβ様物質の存在が認められた。若体、成体、老体の時期でAβ様物質の沈着量を比較すると、若体ではほとんど見られず、成体、老体と進むに連れ沈着量の増大が認められた。また、この傾向は、摂食行動に関与する口球神経節で顕著であり、摂食障害の要因である可能性が示唆された。アメフラシAβ様物質とヒトAβの類似性をウェスタンブロット法を用いて調べ、アメフラシAβ様物質はヒトAβの分子量の約３倍の13kDaであることを見いだした。また、凝集状態（monomer、oligomer、fibrillar）の異なるヒトAβをアメフラシ摂食神経回路内のコリン作動性シナプスに作用させるとfibrillar Aβのみが非可逆的に伝達を抑圧することを見いだした。さらに、本薬学部にはAβを分解する薬物の合成を手掛けている研究室があり、共同研究によりアルツハイマー症の新しい薬物治療法の開発をめざしている。これまで、合成薬物を作用させるとアメフラシAβ様物質の沈着が減少することを見出し、現在、最適条件の探索を行っている。
b)アメフラシの産卵ホルモン(Egg laying hormone, ELH)は、神経系に働いて摂食活動を停止させることが報告されており、老化による摂食障害の一因である可能性がある。そこで、摂食神経回路内で誘発される自発的応答に対するELHの効果を調べた。閉口運動ニューロンの自発的スパイク数は、ELH添加後に増加した。また、ELH添加により閉口運動ニューロンが脱分極してから発火を開始するまでの時間が短くなった。このことより、ELHにより摂食に関わる口球神経節内ニューロンの活動パターンが変化する可能性が示唆された。今後は、口の運動パターン変化を誘発させるメカニズムを調べる予定である。
（末梢系）
a) 摂食時の開口運動に寄与する運動ニューロンで、発火に伴う開口筋張力発生への老化の影響を調べたところ、同じ発火頻度でも明らかな筋張力の低下が認められた。このメカニズムとして開口筋自体の運動能衰退に加え、運動ニューロンから筋へのシナプス伝達障害の可能性を調べている。これまで開口運動ニューロンの伝達物質がアセチルコリンであること、老化に伴いアセチルコリン受容体へのアンタゴニスト作用が減弱することなどを見出した。
b)老体アメフラシは小石や自分たちの生んだ卵を食べたりする異常行動が見られる。また、食物嗜好性行動の発現では海藻の味を識別していることがわかっている。そこで、老化に伴い味の感覚に異常が生じていないか、海藻味の嗜好性に変化が生じていないかなどを継続して調べている。
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神経科学研究用ツールの開発
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最近、クラミドモナスから単離されたチャンネルロドプシン２（ChR2）は、青色光で活性化されるカチオンチャンネルタンパク質である。このChR2を中枢の特定のニューロンに発現させると、そのニューロンを青色光で刺激することにより興奮させることが可能になる。そこでChR2遺伝子を発現ベクター（pNEX）に組込み、アメフラシニューロンへの遺伝子導入を試みた。その結果、青色光照射によりニューロンを発火させることが可能となり、まずChR2の光照射に伴うイオン透過メカニズムを調べたところ、主にナトリウムイオンが流入している事を明らかにした。また、アメフラシの口球神経節内に存在するMAニューロンは摂食時の口の運動パターン形成で重要な役割を果たしていると考えられており、様々な運動ニューロンに情報を送っている。そこで現在、MAニューロンにChR2を発現させ、MAの光照射に伴う運動ニューロンの応答を調べている。今後、特定ニューロンの興奮性を光でコントロールし、そのニューロンの神経回路網内での機能を明らかにすることをめざす。
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■ Keywords
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アメフラシ, 食物嗜好性, 老化, 摂食障害, アルツハイマー症, アミロイドβ, 薬物治療, 産卵ホルモン, チャンネルロドプシン２, 遺伝子導入, 光制御
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■ 当該年度の研究費受入状況
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1.
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オープンリサーチセンタープロジェクト
研究課題：脳・神経系の機能制御と環境変化や老化に伴う摂食行動異常の分子機構
(研究分担者：長濱辰文、成末憲治)
研究補助金：6050000円 (分担)
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2.
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基盤研究（C)
(研究課題番号：21570082)
研究課題：光活性化興奮能の移植による単一ニューロンの行動レベルでの機能探究
(研究代表者：長濱辰文)
研究補助金：2700000円 (代表)
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3.
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若手研究（B）
(研究課題番号：20770058)
研究課題：産卵時における摂食神経回路網の可塑的変化
(研究代表者：成末憲治)
研究補助金：700000円 (代表)
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■ 教授・准教授・講師の公的役職
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1.
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長濱辰文
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：薬学部入試委員会委員長、薬学部セクシャルハラスメント対策委員会委員長
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■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
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1.
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長濱辰文
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：日本比較生理生化学会編集幹事・評議員
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■ 当該年度研究業績数一覧表
| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
| 和文 | 英文 |
和文 | 英文 |
国内 | 国際 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 | 筆
頭 | 共
著 |
筆
頭 | 共
著 |
演
者 | 共
演 | 演
者 | 共
演 |
演
者 | 共
演 |
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長濱 辰文
教授
薬学博士
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| | 2 | 1 |
1 | | | |
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1
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2
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1
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成末 憲治
講師
博士（理学）
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| | 1 | 2 |
| | | |
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3
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1
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| 計 |
0 | ／ | 3 | ／ |
1 | ／ | 0 | ／ |
0 | ／ |
1
(0) | ／ |
1
(0) | ／ |
0
(0) | ／ |
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| 研究者名 |
刊行論文 |
著書 |
その他 |
学会発表 |
その他
発表 |
和
文 | 英
文 |
和
文 | 英
文 |
国
内 | 国
際 |
筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 | 筆
頭
| 筆
頭 |
演
者 | 演
者
| 演
者 |
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長濱 辰文
教授
薬学博士
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| 2 |
1 | |
|
1
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成末 憲治
講師
博士（理学）
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| 1 |
| |
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|
1
|
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| 計 |
0 | 3 |
1 | 0 |
0 |
1
(0) |
1
(0) |
0
(0) |
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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( )：発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
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■ 刊行論文
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原著
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1.
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Nagahama T＊†, Fujimoto K, Takami S, Kinugawa A, Narusuye K†：
Search for amino acid composition of seaweeds inducing Aplysia food preference.
Neuroscience Research
65 Suppl. 1
：S210-S210
, 2009
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2.
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Nagahama T＊†, Fujimoto K, Takami S, Kinugawa A, Narusuye K†：
Effective amino acid composition of seaweeds inducing food preference behaviors in Aplysia kurodai.
Neuroscience research
64
(3)
：243-250
, 2009
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3.
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Narusuye K＊†, Nagahama T†：
Effects of egg laying hormone on identified feeding neural elements of buccal ganglion in Aplysia kurodai.
The Journal of Physiological Sciences
59 Suppl. 1
：482-482
, 2009
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■ 著書
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1.
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長濱辰文†：
アメフラシは学習研究の元祖？.
動物の多様な生き方第４巻
動物は何を考えているのか？：学習と記憶の比較生物学
140-158.
共立出版,
東京、日本,
2009
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■ 学会発表
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国内学会
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1.
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◎加藤啓文, 成末憲治†, 長濱辰文†：
電気穿孔法によるアメフラシ口球神経節sクラスターの機能解明.
第31回日本比較生理生化学会大会,
大阪,
2009/10
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2.
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◎浜口亜也, 福澤翔太, 石神昭人†, 成末憲治†, 高橋良哉†, 長濱辰文†：
アメフラシ中枢への老化に伴うアミロイドベータ（Aβ）様物質の蓄積.
第31回日本比較生理生化学会大会,
大阪,
2009/10
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3.
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◎長濱辰文†, 藤本季世, 高見重美, 衣川亜衣子, 成末憲治†：
アメフラシの食物嗜好性行動を誘発する海藻アミノ酸成分の探索.
第32回日本神経科学大会,
名古屋,
2009/09
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国際学会
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1.
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◎Narusuye K†, Nagahama, T†：
Effects of egg laying hormone on identified feeding neural elements of buccal ganglion in Aplysia kurodai.
第36回国際生理学会世界大会 (IUPS2009),
Kyoto, Japan,
2009/07
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