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 薬学部 医療薬学教育センター/薬物治療学研究室
 Department of Pharmacology and Therapeutics

教授:
  高原 章
■ 概要
1.薬物によるQT延長リスクの評価
ウサギを用いた薬物誘発性不整脈の検出法として、アドレナリンα受容体作用薬負荷モデルが知られている。本研究ではα受容体作用薬の非存在下で薬物誘発性不整脈を検出可能な方法を検討した。NZW系ウサギを麻酔し、血圧と体表面心電図を測定した。カテーテル焼灼法により完全房室ブロックを作製後、60回/分で心室ペーシングを行った。右外頸静脈より電極カテーテルを挿入して右心室より単相性活動電位(MAP)を記録した。薬物を耳介静脈より投与し、MAP持続時間(MAP90)の変化を観察した。ニフェカラント3.0 mg/kgの投与では心室頻拍やtorsades de pointes(TdP)が検出された。一方、洞調律のウサギでは、ニフェカラントは用量依存的にMAP90を延長させEAD様の電位変化を出現させたが、TdPの出現は認められなかった。以上の結果より、ウサギ心臓ではα受容体作用薬の非存在下においても徐脈条件であれば薬物誘発性不整脈の検出が可能であることが示された。
2.心房細動の発生メカニズム
ノイラミニダーゼ阻害薬であるオセルタミビルは麻酔イヌの心電図P波幅を延長させることが報告され、本薬物の心房に対する電気生理学的作用が注目されている。またモルモット摘出心房筋を用いた研究で、オセルタミビルは活動電位第0相立ち上がり速度を減少させ、活動電位持続時間を延長させることから、心房筋のイオンチャネルに対する作用も示唆されている。本研究では、心房内刺激伝導に対するオセルタミビルの直接作用ならびに電気生理学的作用特性を明らかにするため、モルモットの単離心房標本を用いて本薬物の伝導速度と有効不応期(ERP)に対する作用を検討し、その結果をⅠc群抗不整脈薬ピルジカイニドと比較した。右心房と左心房から成る単離心房標本をKrebs-Henseleit液で満たしたbath内に固定し、右心房の洞結節付近と左心耳に記録および刺激電極を装着した。低濃度のオセルタミビル(10 μM)は高頻度刺激条件でのみ伝導速度を減少させ、ERPに影響を与えなかった。高濃度のオセルタミビルはピルジカイニドと同様に伝導速度を頻度依存的に減少させた。また、高濃度のオセルタミビル(100 μM)は右心房と左心房のERPを延長させたが、頻度依存的な延長作用はピルジカイニドに比べて明確なものではなかった。オセルタミビルは心房内刺激伝導系に対して直接作用を示すことが明らかとなった。本薬物の心房内伝導抑制作用の特性はピルジカイニドと類似していたが、ERPに対する頻度依存性は両薬物間で異なっていたことより、オセルタミビルはNa+チャネル抑制作用に加えて、逆頻度依存的にERPを延長させるような電気生理学的作用を有する可能性が示された。
3.動物を用いたCAVI計測システムの構築
Cardio Ankle Vascular Index (CAVI)は、大動脈起始部から足首までの動脈Stiffnessを示す指標であり、測定時血圧の影響を受けないことが特徴とされている。しかしながらその特性に関する基礎的検討は必ずしも十分ではない。そこで我々はウサギを用いてCAVIを経時的に連続測定する方法を確立し、CAVIの特性について検討を始めた。本研究では、主に筋性動脈に作用するニトログリセリンと細動脈に作用するとされるニカルジピンを用い、作用機序の異なる血管拡張薬がCAVIに及ぼす作用の相違を明らかにすることを目的とした。また、心臓-足首動脈脈波伝播速度 (haPWV)に与える作用も比較検討した。NZW系ウサギより心電図、心音図、上腕および下腿動脈の血圧を記録し、これらの信号よりCAVIおよびhaPWVを計測した。ニトログリセリンは血圧低下を示す用量においてCAVIを低下させた。一方で、ニカルジピンは血圧低下を示す用量においてCAVIに影響を与えなかった。このようなCAVIの薬物応答性の相違は、この指標が細動脈よりも上流の筋性動脈から弾性動脈にかけてのStiffnessを反映することに基づくと考えられた。また、haPWVは血圧の変動による影響を受けていたが、CAVIは影響されにくい指標であることが確認された。
■ Keywords
心房細動, QT延長症候群, 心筋イオンチャネル, 心肥大, 高血圧,動脈硬化, CAVI
■ 特許
1.  杉山 篤, 高原 章, 橋本 敬太郎 :心房細動を誘発させる方法  ―5358592  (2013/09/06登録)
■ 当該年度の研究費受入状況
1.  学術研究助成基金助成金 基盤研究(C)  (研究課題番号:24590669)
 研究課題:新しい持続型心房細動モデル動物における心房細動治療標的分子の分析  (研究代表者:高原 章)
 研究補助金:1500000円  (代表)
2.  学術研究助成基金助成金 基盤研究(C)  (研究課題番号:25461042)
 研究課題:難治性薬剤抵抗性高血圧に対する革新的な腎動脈交感神経アブレーション法の開発  (研究分担者:高原 章)
 研究補助金:200000円  (分担)
その他
1.  東邦大学共同研究
 研究課題:慢性心房細動に対する新規治療薬:強力かつ安全な停止薬の開発  (研究分担者:高原 章)
 研究補助金:2500000円  (分担)
■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
1.  高原 章 :日本薬学会 学術誌編集委員, 日本薬理学会 学術評議員
■ 当該年度研究業績数一覧表
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表
和文英文 和文英文 国内国際
















高原 章   教授
博士(薬学)
   1 3  1        
 14
 
 1
 
 2
(1)
 0 1  1 0  0  0
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研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表














高原 章   教授
博士(薬学)
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(  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会 (  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
■ 刊行論文
原著
1. Takahara A, Suzuki S, Hagiwara M, Nozaki S, Sugiyama A:  Electrophysiological effects of an anti-influenza drug oseltamivir on the guinea-pig atrium: comparison with those of pilsicainide.  Biological & pharmaceutical bulletin  36 (10) :1650 -1652 , 2013
2. Kitahara K, Nakamura Y, Tsuneoka Y, Adachi-Akahane S, Tanaka H, Yamazaki H, Takahara A, Yamazaki J, Ikeda T, Sugiyama A:  Cardiohemodynamic and electrophysiological effects of anti-influenza drug oseltamivir in vivo and in vitro.  Cardiovascular toxicology  13 (3) :234 -243 , 2013
3. Matsuo K, Fujiwara K, Omuro N, Kimura I, Kobayashi K, Yoshio T, Takahara A:  Effects of the fluoroquinolone antibacterial drug ciprofloxacin on ventricular repolarization in the halothane-anesthetized guinea pig.  Journal of pharmacological sciences  122 (3) :205 -212 , 2013
4. Kobayashi K, Omuro N, Takahara A:  Conventional antihistamine drug cyproheptadine lacks QT-interval prolonging action in the halothane-anesthetized guinea pig: comparison with hydroxyzine.  Journal of pharmacological sciences  124 (1) :92 -98 , 2014
■ 著書
1. 高原 章, 橋本 敬太郎:  局所麻酔薬.  グッドマン・ギルマン薬理書  713-735.  廣川書店,  東京, 2013
■ 学会発表
国内学会
1. ◎灘 みづき, 高原 章: Aldosterone Enhances Inducibility of Atrial Fibrillation in Rats with Abdominal Aortocaval Fistula as a Pathological Model of Chronic Volume Overload.  第78回日本循環器学会学術集会,  東京,  2014/03
2. ◎安東賢太郎, 中村裕二, 星合清隆, 曹新, 小原浩, 中瀬古寛子, 高原章, 杉山篤: ST部分低下により引き起こされた偽性QT間隔延長作用.  第87回日本薬理学会年会,  仙台,  2014/03
3. ◎小原浩, 中村裕二, 曹新, 横山浩史, 中瀬古寛子, 安東賢太郎, 村越伸行, 佐藤明, 青沼和隆, 高原章, 池田隆徳, 杉山篤: 腎交感神経除去術の慢性房室ブロック犬の心血管系に対する作用:シルニジピンおよびアミオダロンとの比較.  第87回日本薬理学会年会,  仙台,  2014/03
4. ◎灘みづき, 相本恵美, 八木啓太, 江沢亜耶, 杉山篤, 高原章: オセルタミビルは高頻度刺激により誘発された心房細動を抑制する:ラット動静脈瘻心拡大モデルを用いた検討.  第87回日本薬理学会年会,  仙台,  2014/03
5. ◎萩原 美帆子, 高田 一唐, 渋田 成二, 高原 章: 急性房室ブロックウサギにおける薬物誘発性不整脈の検討.  第87回日本薬理学会年会,  仙台,  2014/03
6. ◎野崎 修平, 石黒 茜, 岡村 佳織, 高原 章: Ca拮抗薬の下部食道括約筋および血管における弛緩作用の選択性.  第87回日本薬理学会年会,  仙台,  2014/03
7. ◎山中 茉莉, 千葉 達夫, 佐々木 英久, 白井 厚治, 高原 章: Ca拮抗薬の動脈硬化指標(CAVI)に対する作用:麻酔下ウサギによる検討.  第57回日本薬学会関東支部大会,  東京,  2013/10
8. ◎渋田 成二, 萩原 美帆子, 高田 一唐, 高原 章: 薬物による催不整脈作用の検出に有用なウサギ徐脈モデルの開発.  第57回日本薬学会関東支部大会,  東京,  2013/10
9. ◎渡邉 恵子, 野崎 修平, 永田 麻里絵, 勝 弘毅, 大澤 匡弘, 高原 章: 5/6腎摘出がラット腎神経活動に与える影響.  第57回日本薬学会関東支部大会,  東京,  2013/10
10. ◎野崎 修平, 宇野 洋司, 田中 光, 高原 章: イソプレナリン誘発狭心症ラットにおけるシルニジピンの作用.  第57回日本薬学会関東支部大会,  東京,  2013/10
11. ◎原田 英里, 杉野 多美, 西村 麻衣, 高原 章: Dahl Sラットを用いた心房細動誘発モデルにおけるL/N型カルシウム拮抗薬シルニジピンの作用.  第36回日本高血圧学会総会,  大阪,  2013/10
12. ◎千葉 達夫, 山中 茉莉, 佐々木 英久, 清水 一寛, 高橋 真生, 白井 厚治, 高原 章: ウサギCAVI計測モデルにおける血管拡張薬ニトログリセリンとニカルジピンの作用の相違.  第36回日本高血圧学会総会,  大阪,  2013/10
13. ◎萩原 美帆子, 渋田 成二, 高田 一唐, 高原 章: 麻酔ウサギを用いたアドレナリンα受容体作用薬を使用しない薬物誘発性不整脈モデルの検討.  第30回日本心電学会年次学術集会,  青森,  2013/10
14. ◎萩原美帆子, 鈴木早苗, 野崎修平, 杉山篤, 高原章: 心房に対するオセルタミビルの電気生理学的作用:モルモット単離心房標本による検討.  第128回日本薬理学会関東部会,  東京,  2013/07
国際学会
1. ◎Eri Harada, Kazumi Sugino, Akira Takahara, Makoto Shiozaki: The effects of L/N-type Ca2+ Channel Blocker Cilnidipine on the Cardiac Histological Remodeling and Inducibility of Atrial Fibrillation in the High-salt-fed Rats.  The ASN Kidney Week 2013 Annual Meeting,  Atlanta, USA,  2013/11
その他
1. ◎千葉 達夫, 山中 茉莉, 高木 幸恵, 佐々木 英久, 清水 一寛, 高橋 真生, 白井 厚治, 高原 章: ウサギ CAVI 計測モデルにおける血管拡張薬の作用の相違.  第10回 東邦大学4学部合同学術集会,  東京,  2014/03
2. ◎杉山篤, 高原章: 慢性心房細動に対する新規治療薬:強力かつ安全な停止薬の開発
(平成25年度東邦大学共同研究費補助金(学部をこえた共同研究)の報告).  第10回東邦大学4学部合同学術集会,  東京,  2014/03
  :Corresponding Author
  :本学研究者