東邦大学 教育・研究業績データベース   
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 医学部 医学科 生化学講座/生化学分野
 Department of Biochemistry Division of Medical Biochemistry

教授:
  中野 裕康
講師:
  土屋 勇一
  三宅 早苗
■ 概要
Cellular FLICE-inhibitory protein (cFLIP)はアポトーシスを抑制する分子であり、CFLARと呼ばれる遺伝子によりコードされている。CFLAR遺伝子のオルタナテイブプライシングによりlong formのcFLIPLとshort formのcFLIPsが産生される。これまでの研究からcFLIPLはアポトーシスとネクロプトーシス(制御されたネクローシス)を抑制するのに対して、cFLIPsはアポトーシスは抑制するものの、ネクロプトーシスを促進することが報告されていた。本研究ではcFLIPsを過剰に発現するトランスジェニック(Tg)マウスを樹立し、生体内に置いてネクロプトーシスが誘導された後の生体応答を解析することを目的とした。cFLIPsを過剰に発現するマウス(CFLARs-Tgマウス)にを樹立したところ、胎児期から重篤な回腸炎を発症し、一部のマウスは子宮内で死亡することが判明した。組織学的解析ではネクロプトーシスだけでなく、予想外なことに小腸上皮細胞が大量にアポトーシスに陥っている像が観察された。そこでアポトーシスとネクロプトーシスとのクロストークを解析するために、ネクロプトーシスに関与する遺伝子の欠損マウスと交配を行った。Ripk3Mlkl遺伝子欠損マウスとCFLARs-Tgマウスを交配することで、完全ではないものの胎生致死の表現型がレスキューされ、回腸炎も劇的に改善した。小腸上皮細胞のネクロプトーシスだけではなく、アポトーシス細胞も消失していた。このことはネクロプトーシス細胞が何らかのメカニズムでアポトーシスを誘導していることを示している。回腸炎局所でどのような遺伝変化が起こっているかを解析するために、網羅的な遺伝子発現解析を行ったところ、3型自然リンパ球(ILC3s)の活性化に伴い発現の誘導されるReg3bReg3gの遺伝子の高発現が見られた。そこでILC3sやILC3sが産生しReg3b/gの発現に関与するインターロイキン(IL)-22の回腸炎への役割を検討したところ、ILC3sを除去(ILC3sの分化に必須の転写因子Rorc遺伝子欠損マウスとの交配)あるいはIL-22を欠損させることで、CFLARs-Tgマウスの回腸炎の改善が見られた。以上より、成獣の腸管においては様々なストレスに対して防御的に働くと考えられているILC3sやIL-22が胎児期においては、何らかの要因で小腸上皮細胞にネクロプトーシスが誘導された場合には、異常に活性化され重篤な回腸炎を引き起こすことが示された。
■ 当該年度の研究費受入状況
1.  平成31年文部科学省科学研究費 基盤研究(B)  (研究課題番号:17H04069)
 研究課題:新生児期における上皮バリア維持機構の解明  (研究代表者:中野 裕康)
 研究補助金:5300000円  (代表)
2.  国立研究開発法人日本医療研究開発機構 革新的先端研究開発支援事業  (研究課題番号:18gm1210002s0101)
 研究課題:NASHにおける肝リモデリングを制御する細胞間相互作用の解明と革新的診断・治療法創出への応用  (研究分担者:中野 裕康)
 研究補助金:18000000円  (分担)
3.  平成31年文部科学省科学研究費 基盤研究(C)  (研究課題番号:17K08994)
 研究課題:肝細胞死亢進マウスを用いた非アルコール性脂肪性肝炎のバイオマーカーと治療法の開発  (研究代表者:土屋 勇一)
 研究補助金:900000円  (代表)
■ 当該年度研究業績数一覧表
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表
和文英文 和文英文 国内国際
















中野 裕康   教授
    4   4       1
(1)
 2
 1
 
 
 1
土屋 勇一   講師
    1          1
 1
 
 
 2
(1)
 
三宅 早苗   講師
    1          
 
 
 
 
 
出口 裕   助教
    1          
 
 
 
 
 
中林 修   助教
              
 
 
 
 
 
村井 晋   助教
      2        
 
 
 1
 
 
 0 0  2 0  0  2
(1)
 1
(0)
 2
(1)
(  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
■ 刊行論文
原著
1. Tsurusaki S, Tsuchiya Y, Koumura T, Nakansone M, Sakamoto T, Matsuoka M, Imai H, Kok C, Okochi H, Nakano H, Miyajima A, Tanaka M.:  Hepatic ferroptosis plays a potential role as the trigger for initiating inflammation in nonalcoholic steatohepatitis.  Cell Death Dis  in press :- , 2019
2. Katagiri T, Yamazaki S, Fukui Y, Aoki K, Yagita H, Nishina T, Mikami T, Katagiri S, Shiraishi A, Kimura S, Tateda K, Sumimoto H, Endo S, Kameda H, Nakano H:  JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling.  Mucosal Immunology  :in press , 2019
3. Ishifune C, Tsukumo S, Maekawa Y, Hozumi K, Chung D, Motozono C, Yamasaki S, Nakano H, Yasutomo K.:  Regulation of membrane phospholipid asymmetry by Notch-mediated flippase expression controls the number of intraepithelial TCRαβ+CD8αα+ T cells.  PLoS Biolology  17 (5) :e3000262 , 2019
4. Shindo R, Ohmuraya M, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Deguchi Y, Yamazaki S, Nishina T, Yoshimoto T, Kakuta S, Koike M, Uchiyama Y, Konishi H, Kiyama H, Mikami T, Moriwaki K, Araki K, Nakano H.:  Necroptosis of Intestinal Epithelial Cells Induces Type 3 Innate Lymphoid Cell-Dependent Lethal Ileitis.  iScience  15 :536 -551 , 2019
■ 著書
1. 進藤 綾大、森脇 健太、中野 裕康:  デスリガンドを介したアポトーシス.  細胞死  35-45.  化学同人,  京都, 2019
2. 森脇 健太、中野 裕康:  ネクロプトーシスー制御されたネクローシスとはー.  細胞死  79-85.  化学同人,  京都, 2019
3. 村井晋, 中野裕康:  ネクロプトーシスのイメージング.  臨床免疫・アレルギー科  87-94.  科学評論社,  東京, 2019
4. 村井 晋, 白崎善隆、中野裕康:  FRET解析とLCI-Sによるネクロプトーシスのライブセルイメージング法.  実験医学  1315-1321.  羊土社,  東京, 2019
■ 学会発表
国内学会
1. ◎鶴崎慎也、土屋勇一、今井浩孝、大河内仁志、中野裕康、田中稔: フェロトーシスによる肝細胞死が非アルコール性脂肪性肝炎の初期炎症の起点として重要である.  第28回日本Cell Death学会学術集会,  東京、日本,  2019/07
2. ◎土屋勇一、鶴崎慎也、永井英成、及川彰、三上哲夫、田中稔、中野裕康: cFLIPは肝細胞において非アルコール性脂肪性肝炎の増悪を防ぐ.  第28回日本Cell Death学会学術集会,  東京、日本,  2019/07
3. 中野 裕康: ネクロプトーシスのライブセルイメージング.  日本薬学会 第20回Pharmaco-Hematologyシンポジウム,  東京、日本,  2019/06
国際学会
1. Hiroyasu Nakano, Yoshifumi Yamaguchi, Yoshitaka Shirasaki, Joanne M. Hildebrand, John Silke, Masayuki Miura, Shin Murai.: Development of novel methods that monitor necroptosis and the release of DMAPs at the single cell resolution.  17th TNF Conference,  Asilomar, Monterey, CA, USA,  2019/06
その他
1. ◎土屋勇一: 肝細胞死亢進マウスを用いた非アルコール性脂肪性肝炎のバイオマーカーと治療法の開発.  Expert seminar of immunology (Vol.8),  東京、日本,  2019/06
2. ◎Tsuchiya Y, Komazawa-Sakon S, Oikawa A, Mikami T, Nagai H, Tanaka M, Nakano H: cFLIP prevents exacerbation of non-alcoholic steatotic hepatitis by inhibiting apoptosis of hepatocytes.  17th TNF Conference,  Asilomar, USA,  2019/06
  :Corresponding Author
  :本学研究者