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 薬学部 公衆衛生学教室
 Department of Environmental Hygiene

教授:
  井上 義雄
講師:
  中濱 隆之
  菅野 裕一朗
■ 概要
食品、飲料水、大気を通じて人体に進入してくる様々な有害物質による健康障害を防止して、健康の維持・増進を目的として以下の研究を行っている。
1.選択的核内受容体調節薬の探索
核内レセプタースーパーファミリーは様々な生理作用をもっていることが知られている。また、核内レセプターは様々な疾患に関与していることから核内レセプターを標的とした治療薬が数多く使用されている。中でも選択的な作用をもつ核内受容体調節薬の創出は、副作用の少ない治療薬の開発に重要である。当研究室では、共同研究により、生薬成分及び新規合成化合物を用いて新たな選択的核内受容体調節薬のシード化合物の探索を行なっている。
2.細胞内レセプターリプレッサーAhRRの機能に関する研究
ダイオキシンは強力な有害物質として知られているが,その毒性発現は芳香族炭化水素受容体(AhR)により媒介されることが 明らかになっている。AhR リプレッサー(AhRR)はAhR の標的遺伝子の1 つであり,その名が示すように,マウス細胞でAhR によるCYP1A1 誘導の抑制因子として見出された。,AhRR とAhR はDNA への結合,Arnt とのヘテロダイマー形成に必要なbHLH ドメインとPAS-A 領域を共有するが,AhRR にはリガンド結合能や細胞質局在に必要なHSP90 との結合に関わるPAS-B 領域と,転写活性化に必要なコアクチベーターの結合部位であるQ-rich 領域が欠けている。現在,AhRR は無脊椎動物では線虫とショウジョウバエ,脊椎動物ではサカナ,トリ,ヒト,ラットなどで遺伝子構造が明らかにされているが,その機能についてほとんど知られていない。
 当研究室では,AhRR とエストロゲンレセプター(ER)のクロストークを明らかにしてきた。エストロゲンは標的遺伝子プロモーター上の応答配列(ERE)に結合して転写を活性化するが,AhRR はER に直接結合してこれを抑制することを見出した。これによりAhRR はAhR に対する負のフィードバックコントロールだけでなくホルモン応答にも関与していることが示唆された。
3.乳がん細胞に対するフラボノイド類のAhR依存的作用に関する研究
今日用いられている乳がん治療法としてホルモン療法が知られている。しかし、エストロゲン受容体(ER)を発現していない乳がんには効果を示さない。ER非依存的乳がんに対して新規分子標的を探求することは重要である。
当教室ではダイオキシン受容体(AhR)を新規分子標的と考え、乳がん細胞の増殖を抑制する天然由来化合物をスクリーニングし、AhRに対してアンタゴニスト活性をもつ数種のフラボノイドを選定した。、
内因性リガンドによるAhRの活性化(又はリガンド非結合型のAhR)による細胞増殖因子や酸化ストレス防御遺伝子発現に関与する転写因子Nrf2の発現に対するAhRを介したフラボノイドの影響を調べている。現在、AhRノックダウンで観察される抗酸化酵素HO-1のキサントフモールによるスーパーインダクション機構について検討している。
4.がん幹細胞仮説に基づくシグナル伝達経路の解析
がんは少数の無限増殖性のがん幹細胞と多くの有限増殖性のがん細胞から構成されていることが知られるようになってきた。したがって、がん幹細胞を標的とする根治療法が期待されている。活性化したAhRが乳癌細胞MCF-7のmannmosphere形成を抑制することを報告した。増殖因子受容体HER2を過剰発現する乳がん幹細胞モデル系を作成し、各種シグナル伝達経路の機能を解析している。
5.核内レセプターの活性化調節機構に関する研究
核内レセプターはホルモン作用を媒介するなど,生体内の恒常性維持に欠かせない。一方,CAR やPXR は生体異物を認識し,代謝酵素や輸送タンパク質の発現誘導を行なう異物センサーとしても重要である。核内レセプターの転写調節機構の一端は核-細胞質間シャトリングによることが知られている。現在CAR を対象にヒトとラットの種差も含めて,核移行シグナル(NLS)と核外輸送シグナル(NES)の解析を行っている。これまでに,CAR は核-細胞質間においてシャトリングしていること,またそのシャトリングシグナル(NLS,NES)には種差が存在することを明らかにしている。近年、CARはエネルギー代謝をコントロールすることが明らかとなってきている。本研究室では、CARによるエネルギー代謝調節機構を解析している。
■ Keywords
核内レセプター, 異物センサー, 転写調節因子, 核移行シグナル, 核外輸送シグナル, シャトルタンパク質, SARM, がん幹細胞, Mammosphere
■ 当該年度の研究費受入状況
1.  科学研究費 基盤(C)
 研究課題:SCARM及びCAR/PXRデュアルリガンドによる異物代謝、エネルギー代謝調節  (研究代表者:菅野 裕一朗)
 研究補助金:1000000円  (代表)
■ 教授・准教授・講師の公的役職
1.  中濱 隆之 :東邦大学付属東邦中・高等学校・学校薬剤師
■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
1.  井上 義雄 :(社)日本毒性学会・評議員
■ 当該年度研究業績数一覧表
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表
和文英文 和文英文 国内国際
















井上 義雄   教授
    3          
 9
 
 
 
 
菅野 裕一朗   講師
   1 2          
 9
 
 
 
 
中濱 隆之   講師
  1            1
 2
 
 
 
 
 0 1  0 0  0  1
(0)
 0
(0)
 0
(0)
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表














井上 義雄   教授
         
 
 
菅野 裕一朗   講師
  1       
 
 
中濱 隆之   講師
         1
 
 
 0 1  0 0  0  1
(0)
 0
(0)
 0
(0)
(  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会 (  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
■ 刊行論文
原著
1. 五郎丸(新海)美智子, 中沢克江, 清水真紀, 黒田潤, 西口慶一, 中浜隆之, 秋本義雄:  簡便かつ教育効果の高い放射線実習教材について.  東邦大学教養紀要  (47) :1 -9 , 2015
2. Kanno Y, Inajima J, Kato S, Matsumoto M, Tokumoto C, Kure Y, Inouye Y.:  Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) is a novel coactivator of constitutive androstane receptor (CAR).  Biochemical and biophysical research communications  459 :143 -147 , 2015
3. Kanno Y, Yatsu T, Li W, Koike K, Inouye Y:  Nigramide C is a Natural Agonist of Human Pregnane X Receptor.  Drug Metabolism and Disposition  42 :1084 -1089 , 2014
■ 学会発表
国内学会
1. 五郎丸美智子、清水真紀、黒田潤、西口慶一、大林雅彦、藤塚一行、秋本義雄、中浜隆之: 放射性医薬品調製に関する学生実習について.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
2. 横田 里香, 山田 幸奈, 菅野 裕一朗, 日下部 太一, 加藤 恵介, 井上 義雄: YK11によるFollistatin誘導機構の解明.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
3. 横田 里香, 山田 幸奈, 菅野 裕一朗, 日下部 太一, 加藤 恵介, 井上 義雄: 乳がん細胞における選択的アンドロゲン受容体調節薬YK11による遺伝子発現調節機構.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
4. 呉 由貴, 白石 光, 徳元 千香子, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: 新規CAR結合タンパク質によるCAR機能調節機構.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
5. 山下 直哉, 趙 帥, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: HER2過剰発現によるAhRを介した乳がん幹細胞調節機構.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
6. 松並 佑香, 上原 萌, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: 乳腺細胞におけるAhRRによるEGFRのシグナル調節機構.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
7. 菅野 裕一朗, 井上 義雄: デュアルリガンドによる核内受容体CAR・PXRのクロストーク.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
8. 中浜 隆之, 菅野 裕一朗, 桑原 健太, 時澤 慶一, 大木 紗也香, 本島 由華, 井上 義雄: XanthohumolによるROS生成に対するAhRの関与.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
9. 徳元 千香子, 稲葉 美季, 呉 由貴, 白石 光, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: Steroid receptor coactivatorによる選択的CAR標的遺伝子発現調節機構.  日本薬学会第135年会,  神戸,  2015/03
10. 中濱 隆之、菅野 裕一朗、青木 理子、坂本 賀代、高橋 智寛、
牧野 陽介、井上 義雄: XanthohumolによるHO-1誘導におけるAhRの関与.  フォーラム2014衛生薬学・環境トキシコロジー,  筑波,  2014/09
  :Corresponding Author
  :本学研究者