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 薬学部 薬品製造学教室
 Department of Synthetic Organic Chemistry

教授:
  横山 祐作
准教授:
  鈴木 英治
講師:
  氷川 英正
■ 概要
天然物や創薬のためにリード化合物の合成を通して新しい反応性,合成法の開発を中心として研究を行っている。アミノ酸,糖を原料とする新規反応の開発,水を溶媒としたPd触媒を用いた新反応の開発、およびアルツハイマー症に関わるアミロイドタンパクや標的化DDS を目指した機能性化合物の設計,合成と生物評価を行っている。さらに,アルカロイドなどの天然物や医薬品の中に多く出現するインドール骨格の合成,インドール骨格への側鎖の導入等も行っている。具体的なテーマを以下に示す。
1.水溶性化合物の水溶液中での反応の開発
アミノ酸の様に極性が高く水溶性の低分子生体成分を原料とした合成は,官能基を保護した後,有機溶媒中で反応を行うのが常識であった。我々はこの常識に反して,アミノ酸を保護することなくしかも水溶液中での反応を行えば,天然物の全合成の行程数が大幅に短縮出来ることを見いだした。この研究を通して,保護基を用いない有機合成化学の新しい分野を開拓しようとしている。
2.アミロイドタンパク凝集阻害剤の研究
アミロイドタンパクの凝集が,アルツハイマー症発現に深く関わることが知られている。我々は、アミロイドβを認識する化合物に水溶性ユニットが結合した化合物を有機合成し、これらに強いアミロイドタンパクの凝集阻害作用,さらに生成した凝集体を溶解する活性があることを見出した。このコンセプトに従い,より強く,脳内移行可能な凝集阻害物質を設計,合成し,生物評価を通じて治療薬候補化合物を見いだすことを目指している。
3.機能性脂質分子の合成と標的化DDS への応用に関する研究
分子認識能を付与した機能性脂質の設計と効率的な合成が進行中である。それらを応用し,標的細胞や臓器に適切な薬物を送り込む方法の開発を意図している。
4.インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤の開発
インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼは,トリプトファン代謝酵素である。トリプトファンは免疫細胞の活性化には必須のアミノ酸であるため,この酵素が必要以上に活性化すると免疫機能の低下をきたす。従って,この酵素の強力な阻害剤開発は,新しい作用機序による抗癌剤の開発につながる。我々の開発した新しいトリプトファン合成法を利用して,この阻害剤の開発を試みる。
5.抗MRSA 活性を有するブロモメチルチオインドール類の合成研究
我々が開発した全く無臭な位置選択的メチルチオ化反応,及びインドール骨格への位置選択的なブロモ基導入反応を組み合わせ,海草から得られた非常に強い抗MRSA 活性を示すブロモメチルチオインドール類(MC5-8)類の全合成に成功した。合成化合物は共同研究により詳細な抗菌活性を評価し,その抗菌活性の本態を解明する予定である。現在,より有効な化合物の創製を目指した新規化合物の合成を検討している。
6.水を溶媒としたPd触媒を用いた新反応の開発
保護基を用いない有機合成を達成するためには、反応性の高い官能基に対する選択性や水溶液中での新規な反応の開発が必要になる。我々は反応性の低いアリルアルコールの水酸基を水和により活性化することでπ-アリルパラジウム中間体を形成し、様々な無保護アミノ酸およびアントラニル酸へのモノ-N-アリル化反応及び官能基選択的な反応へ応用した。最近、ベンジルアルコールに応用し、N-ベンジル化/ベンジル位C-Hベンジル化反応が進行することを見出した。金属触媒を用いた反応において水は排除すべきものと考えられていたが、逆に水を積極的に利用する新規反応の開発であり、これまでの有機溶媒中での知見とは異なる新しい発見またはユニークな反応性、選択性を見出せる可能性を秘めている。
■ Keywords
Amino acid, Synthesis, MRSA, Alzheimer, liposomes, DDS, Akabori, Esterification, Palladium, water, unprotedted
■ 教授・准教授・講師の公的役職
1.  横山祐作 :公益財団法人微生物化学研究会 理事
■ 当該年度の主催学会・研究会
1.  8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)  (昵懇委員(総務委員長) : Asian Federation for Medicinal Chemisty (AFMC) )  ,東京(新宿)  2011/11
2.  第55回日本薬学会関東支部大会  (実行委員長 : 日本薬学会関東支部 )  ,東邦大学  2011/10
■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
1.  横山祐作 :薬学会構造活性相関部会常任幹事, 薬学会関東支部会幹事
■ 当該年度研究業績数一覧表
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表
和文英文 和文英文 国内国際
















横山 祐作   教授
薬学博士
    7          
 18
(1)
 
 4
 
 
鈴木 英治   准教授
博士(薬学)
              
 4
 
 2
 
 
氷川 英正   講師
博士(薬学)
   4 1          2
 11
 
 1
 
 
 0 4  0 0  0  2
(0)
 0
(0)
 0
(0)
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表














横山 祐作   教授
薬学博士
         
 
 
鈴木 英治   准教授
博士(薬学)
         
 
 
氷川 英正   講師
博士(薬学)
  4       2
 
 
 0 4  0 0  0  2
(0)
 0
(0)
 0
(0)
(  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会 (  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
■ 刊行論文
原著
1. Muto S, Kouyama Y, Yokoyama Y, Okuno H, Ishii T, Masaka T, Matsuzawa Y, Kawashima T, and Shirai K:  Development of an Enzyme-Linked Immunosorbent Assay System to Determine the Presence of Antibodies Specific for Taxane Structures.  Biological & Pharmaceutical Bulletin  34 (4) :562-566 , 2011
2. Aburai, Kenichi; Yagi, Nobuhiro; Okuno, Hiroaki; Sakai, Kenichi; Sakai, Hideki; Sakamoto, Kazutami; Abe, Masahiko:  Preparation of liposomes modified with lipopeptides using a supercritical carbon dioxide reverse-phase evaporation method.  Journal of Oleo Science  60 (5) :209-211 , 2011
3. Hikawa H., Yokoyama Y.:  Palladium-catalyzed S-benzylation of unprotected mercaptobenzoic acid with benzyl alcohols in water.  Organic & Biomolecular Chemistry  10 (15) :2942 - 2945 , 2012
4. Hikawa. H., Yokoyama, Y.:  Palladium-catalyzed mono-N-allylation of unprotected amino acids with 1,1-dimethylallyl alcohol in water.  Organic & Biomolecular Chemistry  9 (11) :4044-4050 , 2011
5. Hikawa H., Yokoyama Y.:  Palladium-Catalyzed Benzylation of Unprotected Anthranilic Acids with Benzyl Alcohols in Water.  Organic Letters  13 (24) :6512–6515 , 2011
6. Tanaka, M., Hikawa, H., Yokoyama, Y.:  Convenient synthesis of chiral tryptophan derivatives using Negishi cross-coupling.  Tetrahedron  67 (33) :5897-5901 , 2011
7. Hikawa. H., Yokoyama. Y.:  Palladium-Catalyzed Mono-N-allylation of Unprotected Anthranilic Acids with Allylic Alcohols in Aqueous Media.  The Journal of Organic Chemistry  76 (20) :8433–8439 , 2011
8. Iwasa S, Tabara T, Song Z, Nakabayashi M, Yokoyama Y, Fukuhsima T:  Inhibition of D-amino acid activity by antipsychotic drugs evaluated by a fluorometric assay using D-kynurenine as substrate.  Yakugaku zasshi : Journal of the Pharmaceutical Society of Japan  131 (7) :1111-1116 , 2011
その他
1. 柴崎正勝、高柳輝夫、藤井信孝、横山祐作、小尾紀行:  見えてきた! AIMECS11.  ファルマシア  47 (5) :381-388 , 2011
■ 学会発表
国内学会
1. 鈴木 英治,◎矢島 聖也,中越 雅道,津吹 政可,石神 昭人,氷川 英正,横山 祐作: アルツハイマー病治療薬を目的としたアミロイドベータ凝集阻害剤の開発:2, 5-ジアリルベンゾフランの多価フェノール誘導体.  日本薬学会(第132年会),  札幌,  2012/03
2. ◎安田 佑也,小川 陽子,鈴木 貴文,氷川 英正,横山 祐作: Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO) 阻害剤の開発.  日本薬学会(第132年会),  札幌,  2012/03
3. ◎氷川 英正,横山 祐作: 水中でのパラジウム触媒を用いた無保護アントラニル酸へのベンジルアルコールのベンジル化反応.  日本薬学会(第132年会),  札幌,  2012/03
4. ◎瀬下 麻衣子,京極 秀治,増子 亜矢,氷川 英正,横山 祐作: 生合成ルートを摸倣したトリプトファン不斉合成への試み.  日本薬学会(第132年会),  札幌,  2012/03
5. ◎田中 実, 氷川 英正, 横山 祐作: 根岸カップリングによる光学活性トリプトファン誘導体の簡便な合成法の開発.  第33回 日本トリプトファン研究会(JSTRY)学術集会,  千葉,  2011/12
6. ◎氷川英正, 横山祐作: 水溶液中でのパラジウム触媒を用いた無保護アントラニル酸へのモノアリル化反応.  第37回反応と合成の進歩シンポジウム,  徳島,  2011/11
7. ◎鈴木 英治, 今井 雅之, 奥野 友哉梨, 中越 雅道, 石神 昭人, 氷川 英正, 横山 祐作: アルツハイマー病治療薬を指向したアミロイドβ繊維化/凝集阻害薬:2.5-ジアリールベンゾフラン誘導体.  第41回 複素環化学討論会,  熊本,  2011/10
8. ◎今井 雅之, 鈴木 英治, 中越 正道, 奥野 友哉梨, 高橋 良哉, 横山 祐作: アルツハイマー病治療薬を指向したアミロイドβ凝集阻害剤:ジアリールベンゾフランの誘導体.  第55回日本薬学会関東支部大会,  千葉,  2011/10
9. ◎安田 佑也, 小川 陽子, 鈴木 貴文, 氷川 英正, 横山 祐作: Indoleamine 2,3-Dioxygenase(IDO)阻害剤の合成.  第55回日本薬学会関東支部大会,  千葉,  2011/10
10. ◎高久 竜也, 氷川 英正, 横山 祐作: FTY720類似化合物を用いた水溶液中におけるアシル化反応の検討.  第55回日本薬学会関東支部大会,  千葉,  2011/10
11. ◎坂本 祐見子, 氷川 英正, 横山 祐作: 水溶液中でのグリセリンのアシル化反応.  第55回日本薬学会関東支部大会,  千葉,  2011/10
12. ◎瀬下 麻衣子, 増子 亜矢, 氷川 英正, 横山 祐作: インドールとセリンによるトリプトファン不斉合成への試み (Part 3).  第55回日本薬学会関東支部大会,  千葉,  2011/10
13. ◎西村 淳, 松田 直也, 熊谷 修一, 氷川 英正, 横山 祐作: アミノ酸の脱炭酸-アルドール反応を介したシネフリン合成の応用.  第55回日本薬学会関東支部大会,  千葉,  2011/10
14. ◎青木 綾子, 濱田 真以子, 藤岡 秀輔, 氷川 英正, 横山 祐作: 水溶液中でのエステル化:FTY720への不斉アシル化反応.  第55回日本薬学会関東支部大会,  千葉,  2011/10
15. ◎佐々木 雄大, 鈴木 英治, 横山 祐作: アルツハイマー病治療薬を指向したアミロイドβ凝集阻害剤:各種フェノール置換ベンゾフラン誘導体の合成.  第55回日本薬学会関東支部大会,  千葉,  2011/09
国際学会
1. ◎Hidemasa Hikawa, Yuusaku Yokoyama: Palladium-Catalyzed mono-N-Allylation of Unprotected Amino Acids with 1,1-Dimethylallyl Alcohol in Water.  8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium,  東京,  2011/12
2. ◎Hideharu Suzuki, Akihiro Matsuyama, Masamichi Nakakoshi,
Yukari Okuno, Akihito Ishigami, Hiroaki Okuno, Yuusaku Yokoyama: Development of Amyloid-b Aggregation/fibril formation Inhibitor for Therapeutic Agents of Alzheimer's Disease.  AIMECS11,  Tokyo, Japan,  2011/12
3. ◎Maiko Seshimo, Aya Mashiko, Shuji Kyougoku,: Attemts for Asymmetric Synthesis of Tryptophan from Indole and Serine.  AIMECS11,  Tokyo,  2011/12
4. ◎Toshihiko Hamashima, Hideharu Suzuki, Hiroko Matsubara, Yuusaku Yokoyama: First Total Synthesis of Anti-MRSA Active Bromomethylthioindoles MC5, 6.  AIMECS11,  Tokyo, Japan,  2011/11
  :Corresponding Author
  :本学研究者