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 医学部 医学科 生化学講座/病態生化学分野
 Department of Biochemistry Division of Pathological Biochemistry

教授:
  中野 裕康
准教授:
  山﨑 創
■ 概要
上皮細胞のバリア機構は、外界からの影響を少なくすることにより生体の恒常性維持に寄与している。感染や組織傷害によってこのバリア機構が破綻すると、病原体成分や、自身の死細胞の成分、および細胞死に伴って生じる活性酸素種などがシグナルとなって周囲の細胞にはたらきかけ、サイトカインなどの液性因子の産生を誘導する。産生された液性因子は更に組織に存在する幹細胞や支持細胞に作用し、組織修復を誘導する。この一連の変化は、癌や慢性炎症、および自己免疫疾患と密接に関連している。
私たちの研究グループでは、生体の恒常性維持機構において、細胞死がどのように関与するか、死細胞から放出される自己成分や酸化ストレスがどのような役割を果たしているかについて、サイトカインの産生や転写因子の活性化に着目した研究を行なっている。
1. IL-11を介した生体恒常性維持機構の解明
IL-11はIL-6サイトカインファミリーに属するサイトカインであり、細胞の増殖や分化に関わる遺伝子の発現を誘導する。過去の研究からIL-11は、消化器がん患者の腫瘍部位において発現が亢進しており、発がんモデルマウスを用いた解析から、IL-11 がその腫瘍形成に重要な役割を果たしていることが報告されている。このことから、IL-11は新たな治療標的となりうると考えられるが、発がん過程あるいはがん化した組織においてどのような機構を介して実際にIL-11が産生されているかについては、詳細が不明である。
我々はIL-11産生細胞およびその産生機構を明らかにする目的で、IL-11遺伝子の転写調節領域に蛍光蛋白質EGFPを導入したレポーターマウスを新たに樹立し、IL-11の産生機構ならびにIL-11産生細胞の特徴を明らかにすることを目的に研究を進めている。
本年度我々は、より詳細にIL-11の生体での役割やIL-11の産生を検出する目的で、①IL-11を中和する抗体、②免疫染色によりIL-11を認識できる抗体を樹立した。また、IL-11遺伝子を全身で欠損するマウスを樹立した(Deguchi Y., Nishina T., et al., BBRC. 2018)。
2. 発現誘導型転写調節因子による免疫応答の制御
微生物感染時に発現が誘導されるタイプの転写調節因子に着目し、様々な免疫応答におけるこれらの役割の解明を目指している。特に、炎症応答で重要なNF-κBの調節因子であるIκBζと、AP-1転写因子の一つであるJunBについて、遺伝子改変マウスなどを用いた解析を進めている。これまでにIκBζが自然免疫系の活性化に伴う遺伝子発現誘導に重要であることを示してきたほか(Yamazaki et al J Biol Chem 2001, 2005, 2008; Yamamoto et al Nature 2004; Kohda et al J Biol Chem 2016など)、最近まで不明だったT細胞におけるJunBの役割を明らかにした(Yamazaki et al Sci Rep 2017)。IκBζやJunBの発現はNF-κBによって誘導されるが、一方でこれらはNF-κBが他の標的遺伝子の発現を調節するのに必要なため、免疫細胞の機能を左右する厳密な発現制御に重要だと考えられる。実際、IκBζやJunBの欠損マウスは、種々の炎症性病態モデルに対する感受性が大きく変化することがわかってきている。これらの発現誘導機構や標的遺伝子の転写調節機構を示し、免疫応答における役割を解明する。
■ 当該年度の研究費受入状況
1.  平成30年文部科学省科学研究費 新学術領域研究  (研究課題番号:26110003)
 研究課題:計画的ネクローシスが担う生体応答機構の解明  (研究代表者:中野裕康)
 研究補助金:17900000円  (代表)
2.  平成30年文部科学省科学研究費 基盤研究(B)  (研究課題番号:17H04069)
 研究課題:新生児期における上皮バリア維持機構の解明  (研究代表者:中野裕康)
 研究補助金:4000000円  (代表)
3.  平成30年文部科学省科学研究費 挑戦的萌芽研究  (研究課題番号:17K19533)
 研究課題:ネクロプトーシスとDAMPs放出のライブセルイメージング  (研究代表者:中野裕康)
 研究補助金:2500000円  (代表)
4.  平成30年文部科学省科学研究費 基盤研究(C)  (研究課題番号:16K08747)
 研究課題:転写調節因子IκBζとその結合因子による免疫応答の制御機構  (研究代表者:山﨑創)
 研究補助金:1100000円  (代表)
5.  平成30年文部科学省科学研究費 若手研究(B)  (研究課題番号:17K15626)
 研究課題:インターロイキン11産生癌関連間質細胞による腫瘍形成促進機構の解明  (研究代表者:仁科隆史)
 研究補助金:1000000円  (代表)
6.  平成30年文部科学省科学研究費 新学術領域研究 (国際共同研究加速基金「国際活動支援班」  (研究課題番号:15K21753)
 研究課題:日豪細胞死研究協議会を核とした細胞死研究国際コミュニテイの形成  (研究分担者:中野裕康)
 研究補助金:1400000円  (分担)
7.  国立研究開発法人日本医療研究開発機構 革新的先端研究開発支援事業  (研究課題番号:18gm1210002s0101)
 研究課題:NASHにおける肝リモデリングを制御する細胞間相互作用の解明と革新的診断・治療法創出へ の応用  (研究分担者:中野裕康)
 研究補助金:3000000円  (分担)
■ 当該年度研究業績数一覧表
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表
和文英文 和文英文 国内国際
















中野 裕康   教授
              
 
 
 
 
 
山﨑 創   准教授
    2   1       1
 1
 
 1
 1
 1
仁科 隆史   助教
    2          2
(1)
 1
 1
 1
 
 1
(1)
 0 0  0 0  0  3
(1)
 1
(0)
 1
(0)
(  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
■ 刊行論文
原著
1. Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T,
Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H.:  Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice.  Biochemical and Biophysical Research Communications  505 :453 -459 , 2018
2. Kurosawa T, Miyoshi S, Yamazaki S, Nishina T, Mikami T, Oikawa A, Homma S, Nakano H.:  A murine model of acute lung injury identifies growth factors to promote tissue
repair and their biomarkers.  Genes to Cells  24 :112 -125 , 2019
3. Xuehua Piao, Ryosuke Miura, Sanae Miyake, Sachiko Komazawa-Sakon, Masato Koike, Ryodai Shindo, Junji Takeda, Akito Hasegawa, Riichiro Abe, Chiharu Nishiyama, Tetsuo Mikami, Hideo Yagita, Yasuo Uchiyama, and Hiroyasu Nakano:  Blockade of TNFR1-dependent and -independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation.  Journal of Allergy and Clinical Immunology  143 (1) :213 -228 , 2019
■ 著書
1. 山﨑 創:  AP-1転写因子JunBによるTh17細胞分化の制御.  臨床免疫・アレルギー科  275-282.  科学評論社,  東京, 日本, 2018
■ 学会発表
国内学会
1. ◎竹田 若水, 仁科 隆史, 出口 裕, 西山 千春, 中野 裕康: 家族性大腸腺腫症モデルマウスにおけるインターロイキン-11産生細胞の解析.  第41回日本分子生物学会年会,  パシフィコ横浜,  2018/11
2. ◎片桐 翔治, 山﨑 創, 三上 哲夫, 遠藤 昌吾, 住本 英樹, 亀田 秀人, 中野 裕康: 腸管上皮バリアにおける転写因子JunBの役割.  第91回日本生化学会,  京都, 日本,  2018/09
3. ◎仁科隆史、出口裕、竹田若水、中野裕康: インターロイキン(IL)-11は大腸癌形成を促進するstromal fibroblastのマーカーとなる.  第27回日本 Cell Death学会 学術集会,  京都、日本,  2018/07
4. ◎Soh Yamazaki, Takaharu Katagiri, Hideki Sumimoto, Hiroyasu Nakano H.: A crucial role of JunB in attenuating epithelial damage-induced colitis through induction of regulatory T cells.  第47回日本免疫学会学術集会,  福岡, 日本,  2018/12
5. ◎Takashi Nishina, Yutaka Deguchi, Wakami Takeda, Tetuo Mikami, Hiroyasu Nakano: IL-11 is a novel marker of stromal fibroblasts that promote tumors in a murine model of colitis-associated cancer.  第77回日本癌学会学術総会,  Osaka International Convention Center,  2018/09
国際学会
1. ◎Ryosuke Miura, Xuehua Piao, Sanae Miyake, Sachiko Komazawa-Sakon, Chiharu Nishiyama, Hiroyasu Nakano.: Blockade of TNFR1-dependent and -independent cell death is crucial for normal epidermal differentiation.  Gordon Research Conference,  Newry, USA,  2018/08
2. ◎Hiroyasu Nakano: Development of a novel FRET biosensor, SMART that monitors necroptosis.  Australia-Japan Meeting on Cell Death,  東京、日本,  2018/05
3. ◎Shindo R., Ohmuraya M., Komazawa-Sakon S., Miyake S., Yamazaki S., Nishina T., Pasparakis M., Araki K., Nakano H.: RIPK3-dependent necroptosis of intestinal epithelial cells results in RORgt+ innate lymphoid cell-dependent lethal ileitis.  Australia-Japan Meeting on Cell Death,  東京, 日本,  2018/05
4. ◎Takashi Nishina, Yutaka Deguchi, Wakami Takeda, Tetsuo Mikami, Hiroyasu Nakano: Analysis of Interleukin-11-producing cells in a colitis-associated cancer model using IL-11 reporter mice.  Australia-Japan Meeting on Cell Death,  Tokyo, Japan,  2018/05
その他
1. ◎山﨑 創: AP-1転写因子JunBによるエフェクターCD4陽性細胞の分化・機能調節.  第16回Osteoimmunology Forum,  東京, 日本,  2019/02
2. ◎竹田 若水、仁科 隆史、出口 裕、西山 千春、中野 裕康: 家族性大腸腺腫症モデルマウスにおけるインターロイキン-11 産生細胞の解析.  平成30 年度研究ブランディング事業リトリート,  湯河原、神奈川,  2018/08
3. ◎山﨑 創: 転写因子JunBによるエフェクターCD4陽性細胞の調節.  Expert Seminar of Immunology (ブリストルマイヤーズスクイブ・小野薬品工業),  東京, 日本,  2018/05
  :Corresponding Author
  :本学研究者