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 薬学部 公衆衛生学教室
 Department of Environmental Hygiene

教授:
  井上 義雄
講師:
  中濱 隆之
菅野 裕一朗
■ 概要
食品、飲料水、大気を通じて人体に進入してくる様々な有害物質による健康障害を防止して、健康の維持・増進を目的として以下の研究を行っている。
1.細胞内レセプターリプレッサーAhRRの機能に関する研究
ダイオキシンは強力な有害物質として知られているが,その毒性発現は芳香族炭化水素受容体(AhR)により媒介されることが 明らかになっている。AhR リプレッサー(AhRR)はAhR の標的遺伝子の1 つであり,その名が示すように,マウス細胞でAhR によるCYP1A1 誘導の抑制因子として見出された。,AhRR とAhR はDNA への結合,Arnt とのヘテロダイマー形成に必要なbHLH ドメインとPAS-A 領域を共有するが,AhRR にはリガンド結合能や細胞質局在に必要なHSP90 との結合に関わるPAS-B 領域と,転写活性化に必要なコアクチベーターの結合部位であるQ-rich 領域が欠けている。現在,AhRR は無脊椎動物では線虫とショウジョウバエ,脊椎動物ではサカナ,トリ,ヒト,ラットなどで遺伝子構造が明らかにされているが,その機能についてほとんど知られていない。
 当研究室では,AhRR とエストロゲンレセプター(ER)のクロストークを明らかにしてきた。エストロゲンは標的遺伝子プロモーター上の応答配列(ERE)に結合して転写を活性化するが,AhRR はER に直接結合してこれを抑制することを見出した。これによりAhRR はAhR に対する負のフィードバックコントロールだけでなくホルモン応答にも関与していることが示唆された。
2.核内レセプターの活性化調節機構に関する研究
核内レセプターはホルモン作用を媒介するなど,生体内の恒常性維持に欠かせない。一方,CAR やPXR は生体異物を認識し,代謝酵素や輸送タンパク質の発現誘導を行なう異物センサーとしても重要である。核内レセプターの転写調節機構の一端は核-細胞質間シャトリングによることが知られている。現在CAR を対象にヒトとラットの種差も含めて,核移行シグナル(NLS)と核外輸送シグナル(NES)の解析を行っている。これまでに,CAR は核-細胞質間においてシャトリングしていること,またそのシャトリングシグナル(NLS,NES)には種差が存在することを明らかにしている。近年、CARはエネルギー代謝をコントロールすることが明らかとなってきている。本研究室では、CARによるエネルギー代謝調節機構を解析している。
3.乳がん細胞に対するフラボノイド類のAhR依存的作用に関する研究
今日用いられている乳がん治療法としてホルモン療法が知られている。しかし、エストロゲン受容体(ER)を発現していない乳がんには効果を示さない。ER非依存的乳がんに対して新規分子標的を探求することは重要である。
当教室ではダイオキシン受容体(AhR)を新規分子標的と考え、乳がん細胞の増殖を抑制する天然由来化合物をスクリーニングし、AhRに対してアンタゴニスト活性をもつ数種のフラボノイドを選定した。、
内因性リガンドによるAhRの活性化(又はリガンド非結合型のAhR)による細胞増殖因子や酸化ストレス防御遺伝子発現に関与する転写因子Nrf2の発現に対するAhRを介したフラボノイドの影響を、AhRをノックダウンした乳がん細胞株とその親株を用いて調べている。
4.選択的核内受容体調節薬の探索
核内レセプタースーパーファミリーは様々な生理作用をもっていることが知られている。また、核内レセプターは様々な疾患に関与していることから核内レセプターを標的とした治療薬が数多く使用されている。中でも選択的な作用をもつ核内受容体調節薬の創出は、副作用の少ない治療薬の開発に重要である。当研究室では、共同研究により、生薬成分及び新規合成化合物を用いて新たな選択的核内受容体調節薬のシード化合物の探索を行なっている。
5.がん幹細胞仮説に基づくシグナル伝達経路の解析
がんは少数の無限増殖性のがん幹細胞と多くの有限増殖性のがん細胞から構成されていることが知られるようになってきた。したがって、がん幹細胞を標的とする根治療法が期待されている。活性化したAhRが乳癌細胞MCF-7のmannmosphere形成を抑制することを報告した。増殖因子受容体HER2を過剰発現する乳がん幹細胞モデル系を作成し、各種シグナル伝達経路の機能を解析している。
■ Keywords
核内レセプター, 異物センサー, 転写調節因子, 核移行シグナル, 核外輸送シグナル, シャトルタンパク質, SARM, がん幹細胞, Mammosphere
■ 当該年度の研究費受入状況
1.  科学研究費補助金 若手B
 研究課題:核内受容体CARを介した生体異物による活性化機構及びエネルギー代謝調節撹乱  (研究代表者:菅野裕一朗)
 研究補助金:2300000円  (代表)
■ 教授・准教授・講師の公的役職
1.  井上義雄 :厚生労働省 薬剤師試験委員・副主任, 社団法人 私立薬科大学協会 理事, 薬学共用試験センター 試験統括委員
2.  中濱隆之 :東邦大学付属東邦中・高等学校・学校薬剤師
■ 教授・准教授・講師の学会・研究会の役員
1.  井上義雄 :(社)日本薬学会・環境衛生部会・試験法委員会委員・相談薬,(社)日本トキシコロジー学会・評議員
■ 当該年度研究業績数一覧表
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表
和文英文 和文英文 国内国際
















井上 義雄   教授
薬学博士
       3       
 15
 
 
 
 
中濱 隆之   講師
博士(薬学)
              3
 
 
 
 
 
菅野 裕一朗   講師
博士(薬学)
              2
(1)
 14
 
 
 
 
 0 0  0 0  0  5
(1)
 0
(0)
 0
(0)
研究者名 刊行論文 著書 その他 学会発表 その他
発表














井上 義雄   教授
薬学博士
         
 
 
中濱 隆之   講師
博士(薬学)
         3
 
 
菅野 裕一朗   講師
博士(薬学)
         2
(1)
 
 
 0 0  0 0  0  5
(1)
 0
(0)
 0
(0)
(  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会 (  ):発表数中の特別講演、招請講演、宿題報告、会長講演、基調講演、受賞講演、教育講演(セミナー、レクチャーを含む)、シンポジウム、パネル(ラウンドテーブル)ディスカッション、ワークショップ、公開講座、講習会
■ 著書
1. 青木伸 他:    薬学用語辞典  535.  ㈱ 東京化学同人,  公益社団法人 日本薬学会, 2012
2. 井上義雄:  第8章 疾病の予防とは.  健康と環境  199-207.  ㈱東京化学同人,  東京、日本, 2012
3. 足立達美、井手速雄、井上義雄、金木弘之、高橋朋子、出川雅那、永沼章、根本清光、福井哲也、安田一郎、山﨑正博、和田啓爾:    衛生薬学-新しい時代-  1-550.  廣川書店㈱,  東京、日本, 2011
■ 学会発表
国内学会
1. ◎中濱 隆之, 内藤 千尋, 黒沢 知美, 笹原 美貴子, 岩瀬 絵里, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: XanthohumolによるNrf2活性化におけるAhRの関与.  日本薬学会第132年会,  札幌, 日本,  2012/03
2. ◎吉見 昌彦,菅野 裕一朗,井上 義雄: 核内受容体CARとHsp60の相互作用解析.  フォーラム2011: 衛生薬学・環境トキシコロジー,  金沢, 日本,  2011/10
3. ◎菅野 裕一朗, 入内島 潤, 田沼 信明, 吉見 昌彦, 井上 義雄: テトラサイクリン誘導性核内受容体CAR発現HepG2細胞の樹立と応用.  フォーラム2011: 衛生薬学・環境トキシコロジー,  金沢、日本,  2011/10
4. ◎田沼 信明,菅野 裕一朗,井上 義雄: NAD+依存性脱アセチル化酵素SIRT1によるCARの転写活性調節機構への影響.  フォーラム2011: 衛生薬学・環境トキシコロジー,  金沢, 日本,  2011/10
5. ◎趙 帥, 菅野 裕一朗, 中山 桃香, 牧村 南, 井上 義雄: AhRによる乳癌細胞増殖抑制機構.  フォーラム2011: 衛生薬学・環境トキシコロジー,  金沢, 日本,  2011/10
6. ◎中濱隆之, 内藤千尋, 菅野裕一朗, 井上義雄: フラボノイド類によるNrf2の活性化について(2).  フォーラム2011:衛生薬学・環境トキシコロジー,  金沢, 日本,  2011/10
7. ◎入内島 潤,菅野 裕一朗,井上 義雄: 核内受容体CARとタンパク質アルギニンメチル化酵素PRMTの相互作用.  フォーラム2011: 衛生薬学・環境トキシコロジー,  金沢, 日本,  2011/10
8. ◎吉見 昌彦, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: 核内受容体CARによる転写活性化におけるHSP60の役割.  第55回日本薬学会関東支部大会,  船橋, 日本,  2011/10
9. ◎小林 勇太, 菅野 裕一朗, 高原 藍, 加藤 恵介, 井上 義雄: アンドロゲン受容体に対する新規合成ステロイドの17位立体異性体の構造活性相関.  第55回日本薬学会関東支部大会,  船橋, 日本,  2011/10
10. ◎大原 志織, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: HER2過剰発現乳がんにおけるAhR過剰発現機構.  第55回日本薬学会関東支部大会,  船橋, 日本,  2011/10
11. ◎中濱 隆之, 内藤 千尋, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: フラボノイド類によるNrf2の活性化について(1).  第55回日本薬学会関東支部大会,  船橋, 日本,  2011/10
12. ◎田沼 信明, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: CARの転写活性調節機構におけるSIRT1の役割.  第55回日本薬学会関東支部大会,  船橋, 日本,  2011/10
13. ◎入内島 潤, 芹川 貴郁, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: 核内受容体CAR結合タンパク質の同定.  第55回日本薬学会関東支部大会,  船橋, 日本,  2011/10
14. ◎牧村 南, 趙 帥, 菅野 裕一朗, 井上 義雄: AhRによるサイクリンD1発現調節機構の解析.  第55回日本薬学会関東支部大会,  船橋, 日本,  2011/10
15. ◎趙 帥, 菅野 裕一朗, 牧村 南, 中山 桃香, 井上 義雄: AhRによる乳癌細胞増殖抑制機構.  第55回日本薬学会関東支部大会,  船橋, 日本,  2011/10
16. ◎菅野 裕一朗: 薬物代謝酵素の誘導に関与するCARの機能と活性調節機構.  日本薬学会 関東支部会,  千葉県船橋市,  2011/10
  :Corresponding Author
  :本学研究者